补体系统.ppt

1、Complement,第四章 补体系统,本章学习重点,掌握补体的概念、组成、生物学作用。 熟悉补体活化的经典途径、经典激活与替代激活途径的异同点。 了解补体受体、补体活化的调节、补体系统的异常与疾病。,第一节 概述,补体(complement, C)：是人和脊椎动物血清与组织液中以酶原形式存在的一组蛋白质，其主要作用是协助抗体清除抗原。,调理作用 激活B细胞,形成攻膜 复合物,趋化作用和炎症反应,补体的发现,Jules Bordet 比利时细菌学家和免疫学家，证实了血清中存在不耐热的杀菌物质，在抗体的存在下能使细菌溶解，因此于1919年获得诺贝尔奖。 后来，Ehrlich把这种物质称为补体。,

2、Jules Bordet (1870-1961),羊抗血清 + 霍乱弧菌,细菌裂解,加热的羊抗血清 + 霍乱弧菌,细菌不裂解,无抗体的 新鲜血清,细菌裂解,补体，存在于新鲜血清中，能够裂解抗体包被的细胞，这种活性可以经加热56、30分而灭活(失活)。,Paul Ehrlich 将其命名为补体(complement), 即“补充抗体活性的血清成分”。,一、补体系统的组成和命名,补体系统由30多种可溶性蛋白和膜蛋白组成，按功能和存在形式可分为三大类： 1、补体激活的固有成分 2、调节成分 3、补体受体,名 称,分子量,（,kDa,）,血清浓度,（,m,g/ml,）,460,80,83,50,83,

3、50,200,600,102,20,C1q,C1r,C1s,C4,C2,C3,190,1300,24,90,1,210,D因子,B因子,C5,204,70,C6,120,65,C7,120,55,C8,160,55,C9,70,60,调节成分,C1-INH,105,200,C4-bp,550,250,H 因子,150,480,I 因子,88,35,P 因子,220,25,补体系统的组成成分,MBL,MASP-1,MASP-2,补体受体,CR1CR5、C3aR、C5aR,末端成分,经典途径,途径替代,MBL途径,固 有 成 分,补体系统的命名,补体固有成分：大写字母C加数字表示，如C1、C2、C

4、9。 旁路途径成分：大写字母加“因子”表示，如B因子、P因子等。 调节因子：以功能命名：如C1抑制物。 补体裂解片段：小片段称a，大片段称b，在原名后加小写字母，如C3a、C5a。 酶活性片段：在片段名称上划一横线表示，如C1、C3bBb。 灭活片段：在片段名称前加“i”表示，如iC3b。,二、补体成分的理化性质,1、理化特性 化学组成均为糖蛋白，各成分的血清含量相对稳定，以C3含量最高。 性质不稳定，不耐热，5630分钟即可灭活，室温下很快失去活性。 2、合成与代谢 合成：肝细胞，单核/巨噬细胞，造血细胞，纤维母细胞，内皮细胞，生殖细胞，脂肪细胞，神经细胞。 代谢：非常快，血浆中补体每天约有

5、一半更新。,第二节 补体的激活途径,补体系统的固有成分被激活后才能发挥各种效应。 补体的激活过程是一系列酶促反应，其最终结果是在靶细胞膜表面形成攻膜复合体(MAC),同时产生具有生物学活性的补体小片段。 补体的激活有三条途径,补体活化的三条途径,经典途径 MBL途径 替代途径,C5a C5 C5b + C6-C9,末端反应,补体三条途径活化的激活物,经典途径激活物 抗原抗体复合物 替代途径激活物 脂多糖，酵母多糖 MBL途径激活物 甘露糖、N乙酰葡萄糖胺,一、经典活化途径,激活物：抗原抗体复合物 抗体类别：IgM、IgG1、IgG2、IgG3 激活过程：可分为启动阶段、活化阶段和膜攻击阶段。

6、1.启动阶段：Ag-Ab + C1q C1q变构,C1r,C1s,C1s,（C1酯酶）,C1q和C1的结构,C1qr2s2,40nm,抗 原,抗体,抗 原,C1分子的结构与功能,C1由一个C1q、两个C1r和2个C1s分子共同组成。,一个C1q分子如果同时与两个以上抗体的Fc段结合将造成其构象的变化，继之使C1r和C1s活化，启动补体活化的经典途径。,C1,VH,CH1,CH2,CH3,CH4,VL,CL,铰链区,COO,NH3+,补体结合部位（Fc）,抗原结合区（Fab）,IgG分子结合抗原前后的构象变化,IgG CH2区，IgM CH3区,2.活化阶段,Ag-IgM或Ag-IgG 复合物,

7、C1q : r : s,C4,C4b + C2,C4a,C2a,C3,C3b,C3a,Ca+,Mg+,Ca+,（C3转化酶）,（C5转化酶）,C5,末端反应,反应步骤 C1 裂解 C4：,抗体,C1qr2s2,40nm,抗 原,抗 原,C4b,C4a,C1s, C3转化酶(C4b2b)的形成,C4b,C2a,C2,C1s,C4b,C2b, C3的裂解,C3,C3a,C3转化酶,C4b,C2b, C5转化酶(C4b2b3b)的形成,C5,C5b,C5a,C4b,C2b,参与经典途径形成C5转化酶的补体成分,活性蛋白/裂解产物,与IgM、IgG 的Fc段相结合 丝氨酸蛋白酶：活化 C1s 丝氨酸蛋

8、白酶: 活化C4 和 C2,免疫学作用,成分,炎症介质，介导超敏反应 与 C2b结合形成复合物C4b2b,丝氨酸蛋白酶: C4b2b 为C3转化酶 功能未知,炎症介质，介导超过敏反应 与 C4b2b 结合形成 C5 转化酶; 主要的调理素,C1,C1q C1r C1s,C3,C2,C4,C3a C3b,C2b C2a,C4a C4b,二、MBL途径,C4,C4b,C4a,C2,C2b,(C3转化酶),(C5 转化酶),MBL,MASP,细菌表面的甘露糖残基,活化的C1类似物,C5,共同末端反应,三、替代激活途径,特点：不必经过C1、C4、C2，由C3裂解开始，需要B因子和D因子参与，又称为替代

9、途径。 激活剂：脂多糖，酵母多糖，葡聚糖，IgA等。,1、启动阶段,C3转化酶(C3bBb)的形成： 生理条件下，少量C3可自发水解产生C3b，C3b可与B因子结合，在D因子作用下形成C3bBb(即C3转化酶)，但不稳定，很快就被血清中的I因子和H因子灭活，当C3bBb与P因子结合后，形成稳定的C3bBbP复合物。,C3转化酶 C3bBb的形成,补体活化表面,P因子(备解素)：连接到C3bBb，并对其起稳定作用,旁路途径,C3的裂解,LPS,Bb,C3a,C3转化酶,C3,旁路途径,C3bBb裂解C3，产生更多的C3b，与C3bBb结合形成C3bBb3b(即C5转化酶)或C3bnBb，C5转化

10、酶裂解C5进入末端反应,LPS,Bb,C3转化酶,C5,C5b,C5a,C3,2、激活阶段形成C5转化酶(C3bBb3b),末端反应,C3bBb 的双重作用,C3b,Bb,C5,C3b,C3b,C5,C5a,C3a,C3b,C3b,C5b,C3bBbP,C3bnBb,四、补体活化的共同末端效应 膜攻击阶段,三条途径 C5转化酶,C5,C5a+C5b,形成膜攻击复合物（MAC）,C6 - C8,12 15个 C9,三条途径的 共同末端效应,MAC 造成的细胞膜损伤,C5b+C6+C7+C8+C9 = MAC,补体膜攻击单位结构,C7,C6,C8,12-15,补体攻膜复合物 (MAC),靶细胞膜表

11、面的C5b与C6、C7、C8依次结合形成C5b678复和物，该复合物诱发C9在细胞膜表面共聚，形成跨膜的管状通道结构，即MAC，导致靶细胞的穿孔损伤，水分子进入细胞内，最终靶细胞裂解。,MAC 的效应,被补体杀伤的寄生虫,未被补体杀伤的寄生虫,参与MAC形成的补体成分,C5,C5a C5b,趋化因子和炎症介质(过敏反应) 与C6结合启动 MAC的形成,C8,C7,C6,C9,C6,C7,C8,C9,形成C5b6，与 C7结合,形成C5b67,使复合物插入细胞的磷脂双层,C5b678 与多个C9分子结合, 启动C9分子聚合,聚合形成MAC，使靶细胞溶解,活性蛋白 或裂解产物,免疫学作用,成分,启

12、动,扩增,效应,经典途径,MBL途径,替代途径,（C3转化酶）,（C3、C5转化酶）,（MAC）,共同终末反应,级联放大,裂解效应,调控,补体活化的三条途径,1.经典途径,2.MBL途径,3.替代途径,抗原-抗体复合物,C1qr2s2,C4,C4b,C4a,C2,C2b,微生物表面成分,C3,C3b,C3a,D因子,B,Ba,C3bBb,C3bBb3b,C5,C5b,C5a,(C3转化酶),(C5 转化酶),C6C7C8C9,MAC,MBL,MASP,微生物细胞壁成分,活化的C1类似物,C3,C3b,C3a,C3a,补体三条活化途径 的比较,三条激活途径的比较,五、补体激活的调节,补体系统的活

13、化过程是快速放大的级联反应，产生的补体裂解片段对机体具有双重作用。 免疫保护 病理损伤 因此补体的活化过程需要机体严密的控制，已知至少有12种蛋白参与补体活化的调节。 （一）补体成分的自身衰变调节 C3b、C4b、C5b、C3转化酶和C5转化酶不稳定，容易衰变失活。,（二）调节因子的作用,C1INH的调节作用,I因子的调节作用,H和I因子降解C3b,DAF的调节作用,S蛋白的调节作用,C8bp的调节作用,第三节 补体受体,补体受体(complement receptor,CR)为膜蛋白，分布广泛，各种组织细胞表面均有CR。,第四节 补体系统的生物学作用,补体系统的生物学功能 MAC的溶细胞作用

14、 补体裂解片段的各种生物学效应,一、消灭病原体,1.溶菌和溶解靶细胞 补体活化形成的MAC可溶解多种G细菌、支原体、包膜病毒和红细胞、血小板等。,2、调理作用,补体裂解片段C3b或C4b的一端与细菌或病毒结合，另一端与具有C3b受体的吞噬细胞结合，促进吞噬细胞的吞噬作用。,3、炎症介质作用,过敏毒素作用 C3a、C4a、C5a可激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺等活性介质，引起血管扩张、平滑肌收缩、局部水肿等炎症反应。 趋化作用 C3a、C4a、C567可吸引粒细胞和吞噬细胞向反应部位聚集，造成炎症反应。 激肽样作用 C2a能增加血管通透性，引起炎症性充血。,二、清除免疫复合物,Ag-Ab-C

15、3b红细胞或血小板（具有CR1） 聚合物 被吞噬细胞吞噬清除 意义：清除免疫复合物，避免免疫复合物激 活补体而造成组织损伤。,清除免疫复合物,免疫粘附作用清除免疫复合物,三、免疫调节作用,CR2(CD21) 是B细胞协同受体的组成部分，协助B细胞活化。 C3b 与APC表面的C3bR结合，促进APC对抗原的吞噬作用。,补体的功能,溶菌作用,靶细胞,清除免疫复合物,吞噬,促进吞噬,调理作用,介导炎症,肥大细胞(脱颗粒),补体,补体受体,免疫复合物(IC),补体系统的效应,第五节 补体系统的异常与疾病,活化成分缺陷： 反复的细菌感染, SLE 末端成分缺陷： 反复的细菌感染 补体受体缺陷： SLE (低CR1表达)