临床药理学章.ppt

1、,目的要求： 掌握抗恶性肿瘤常用药物。 掌握其化疗基础理论。 了解肿瘤概论。,教学重点和难点,重点：抗恶性肿瘤药物临床应用。 难点：全章节。,推荐书目： 药物治疗学Mary Anne Koda-Kimble，译者:王秀兰，张淑文编 ，人民卫生出版社 The Emperor of All Maladies 悉达多穆克吉/Siddhartha Mukherjee。,第一节、概论 肿瘤：机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个/些细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。 细胞生物学,良性,癌症,恶性,肿瘤,WHO,流行病学,肺癌,胃癌,肝癌,N,T,恶性肿瘤,

2、M,分期,分级,Gallup Poll Survey： 58%最可怕疾病 绝望 事实？,癌症治疗误区 1.病急乱投医 复旦大学海归女博士于娟，2010年罹患晚期乳腺癌，多次化疗，2011年3月停止正规治疗，和另外两位病友一起转投一位专治癌症的“杨神医”。在接受“杨神医”的“饥饿疗法”后1个多月，年仅32岁的于娟香消玉殒。,2.无可救药 可治愈的晚期癌： 治愈率 滋养叶细胞瘤 60%-90% 儿童急淋白 75% 成人急淋白 40% 急粒白 15% 何杰金病 80% 儿童非何杰金病 60% 弥散性大细胞淋巴瘤 50% 巴基特淋巴瘤 50% 睾丸肿瘤 90%,3.想吃啥吃啥，想干啥干啥 营养 机能

3、治疗时机 癌症“一个人的瘟疫”,第二节、化学疗法基础理论,局部治疗措施 清除或摧毁病灶,（一）化疗发展史： 1943.氮芥1948.MTX 1950s.5-FU、CTX 1971国家癌症法 1970s.顺铂、阿霉素（手术，化疗理念） 1990s.紫杉醇、拓补异构酶抑制剂 现在.生物、免疫、基因治疗,（二）化疗基本理论 1.细胞杀伤假说 1964年，skipper提出 不论体内癌细胞数多少，一定量的药物是按一级动力学（固定的百分比）杀死肿瘤细胞，因此较大的肿瘤在治疗后留下更多的残留癌细胞，复发机会更多。,2.后期强化治疗理论 1977年，Norton,Simon提出 肿瘤生长呈S形曲线，以肿瘤最

4、大体积的37%（约1/3）时生长最快（转折点），肿瘤最小或最大体积时生长速度都慢，故肿瘤对化疗的敏感性： 转折点 肿瘤较小时 肿瘤较大时 敏感，但细胞总数小 晚期，增殖细胞比例低 结论：后期化疗应增加剂量，不论肿瘤大或小。,（三）治疗难点 1.毒性 理想抗恶性肿瘤药物：选择性杀灭肿瘤细胞 作用选择性取决于细胞增殖状态 肿瘤细胞不一定比正常细胞增殖快，对化疗引起的损伤不能修复,虎眼万年青皂甙 上个世纪末，日本，虎眼万年青OSW-1，具有广谱抗肿瘤活性，为紫杉醇的10-100倍，且对正常细胞无毒副作用。 国内大量实验，对各种癌症均有很好疗效，万年青复方胶囊制剂。可能成为抗恶性肿瘤药物研究带来新的方

5、向。 CCTV9,成分：虎眼万年青、半支莲、虎杖、郁金、白花蛇舌草、人参、丹参、黄芪、全蝎、蜈蚣。 2010年，一篇协和的硕士论文用长达两年之久的覆盖药化、药理、药分各种领域的研究结果表示，从我国先进工艺提取出的虎眼万年青的14种化合物中未见任何一种成分有抗肿瘤活性。 癌症没有“神奇药丸”,2.耐药性 基因突变 药物聚集浓度 P-糖蛋白 其他 3.细胞周期,（四）常用抗恶性肿瘤药物作用靶点,肿瘤细胞三大群体 分裂增殖的细胞：大部分药物作用对象 处于G0期的细胞：复发根源 无分裂增殖能力的细胞：无害,无限增殖； 侵袭性； 转移。,恶性肿瘤细胞特点,增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。 生长比

6、率growth fraction：GF，处于按指数进行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早期肿瘤GF值大。,根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为两大类： 周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 周期特异性药物（cell cycle specific drugs）,（一）周期非特异性药物 是直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。 作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞 剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的

7、毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。（剂量依赖性）,（二）周期特异性药物 仅对增殖周期中的某些时相敏感，对G0期细胞不敏感的药物。 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。（时间依赖性） 剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。,第三节、常用药物 一、干扰核酸代谢的药物：S期 抗叶酸类：甲氨喋呤； 抗嘌呤类：6-MP； 抗嘧啶类：5-FU； 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；,（一）甲氨蝶呤（methotrexate, MTX） 1.药理作用： 细胞周期主要作用于S期。 亦可抑制RNA和蛋白质

8、的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性,2.临床应用： 适应症： 儿童急性白血病，绒毛膜上皮癌 鞘内注射：脑膜白血病的预防和缓解 小剂量：严重牛皮癣和顽固性类风湿性关节炎 救援剂：甲酰四氢叶酸。用法：大剂量MTX+甲酰四氢叶酸。,3. 不良反应： 主要：消化道反应，骨髓抑制 大剂量注射：神经系统损害 大剂量长期用药：肝、肾损害,4.相互作用 乙醇-肝脏毒性 抗凝药-慎用 尿酸 见氟尿嘧啶。 5.注意事项： 静滴不宜超过6小时。（时间依赖性）,（二）5-氟尿嘧啶（5-FU） 1.药理作用： S期特异性抗嘧啶药

9、。 抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，影响DNA合成，造成细胞死亡； 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中，干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制作用。,2.临床应用 广谱抗肿瘤，尤其是消化道癌症和乳腺癌疗效较好。 3.不良反应： 主要：胃肠道反应。特殊不良反应：血性腹泻。 4.相互作用： 乙醇、NSAID-消化道出血。 甲氨蝶呤合用：先用本品或合用拮抗； 先用MTX，46h后使用5-FU协同。,（三）6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 1.药理作用 抗嘌呤药，对S期有效。 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸

10、，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。,2.临床应用 主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗。 3.不良反应 常见：胃肠道反应（大剂量），骨髓抑制。 特殊不良反应：肝毒性。,（四）羟基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU） 1.药理作用 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。 选择性地作用于S期细胞。,2.临床应用 对慢性粒细胞白血病有显著疗效，对马利兰（白消安）耐药的仍有效。 对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。 常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。（细胞杀伤学说）,3.不良反应 明显的骨髓抑制。 轻度胃肠道反应。 可致畸胎

11、，孕妇忌用。 肾功能不良者慎用。,4.相互作用 血尿酸浓度 与烷化剂和放射线无交叉耐药性 与5-FU合用减少其药效（减少其活性代谢物转化） 与巴比妥类、安定类、麻醉药合用，加重中枢抑制的作用。（易透过血脑屏障）,（五）阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 1.药理作用 典型S期特异药物，还可延缓G1期细胞进入S期。 抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或掺入DNA中，干扰复制；还可掺入RNA中，干扰其功能。,2.临床应用 治疗（成人和儿童）非淋巴细胞性急性白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。 3.不良反应： 严重的骨髓抑制、胃肠道反应，儿童更能耐受。,二、直接影响和破坏DNA结构和功能的

12、药物 烷化剂：氮芥；环磷酰胺；白消安； 铂类制剂 抗生素类：丝裂霉素；博来霉素； 喜树碱类,（一）烷化剂 氮芥 1.药理作用 选择性低，刺激性强，必须静脉注射。 作用迅速而且短暂，但骨髓抑制毒性持续时间长 2.临床应用 恶性淋巴瘤，尤其是霍奇金病的治疗。,环磷酰胺 1.药理作用 体外无活性，体内分解出磷酰胺氮芥起到杀伤作用。 2.临床应用 广谱抗瘤药物，对恶性淋巴瘤疗效显著。广泛用于各种实体瘤。 常用为免疫抑制剂治疗某些自身免疫性疾病。,3.不良反应 毒性最小的烷化剂（两条途径）。胃肠道反应较轻，大剂量多见。 骨髓抑制：白细胞明显，血小板影响小。 特征不良反应：出血性膀胱炎。,4.药物相互作用

13、： 血清尿酸水平抗痛风药需加量 与大剂量巴比妥或皮质激素同用时会增加急性毒性。,白消安/马利兰（busulfan） 1.临床应用： 对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%90%） 2.不良反应： 胃肠道反应少，骨髓抑制。 ？之前我们提到的哪种药物可用于马利兰无效的慢性粒细胞白血病？那种药物可作为什么药物提高肿瘤对放化疗的敏感性？为什么？,（二）铂类制剂 顺铂（顺氯氨铂，cisplatin, DDP） 1.药理作用 与DNA双链上的碱基形成交叉联结，抑制DNA功能。 为周期非特异性药物。,2.临床应用 与BLM及长春碱联合化疗，可以根治精原细胞性睾丸癌。 3.不良反应： 主要不良反应有肾毒性，

14、胃肠道反应（接近100%）。还能致听力减退及神经症状。,4.药物相互作用 可导致博来霉素毒性反应（肾功能损害）。 顺铂与哪几种药物合用可以根治睾丸肿瘤？ 最常见的不良反应是什么？ 为什么合用会导致某些抗恶性肿瘤药物的毒性反应？,（三）抗肿瘤抗生素 博来霉素（平阳霉素，bleomycin, BLM） 1药理作用 能与铜或铁离子络合，使氧分子转成氧自由基，从而使DNA单链断裂 ，阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。 属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2。,2.临床应用 主要用于鳞状上皮癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等）。 与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌，可达根治效果。也用于淋

15、巴瘤的联合治疗。 3.不良反应 骨髓抑制和胃肠道均不严重； 长期大剂量可致严重的肺纤维化，停药可缓解。,三、阻止RNA合成的药物 阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM） 柔红霉素（daunorubicim，DRN） 1.药理作用： 属周期非特异性药物。但S期更敏感。,2.临床应用 ADM临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗。 DRN主要用于治疗急性淋巴细胞性白血病或急性粒细胞性白血病，诱导白血病缓解。 3.不良反应 特殊不良反应：心脏毒性。保护剂：右雷佐生（自由基理论）,四、影响微管蛋白质合成的药物 长春碱类 紫杉醇类,（一）长春碱类 长春碱（v

16、inblastin,VLB） 长春新碱（vincristin,VCR） 可使细胞有丝分裂停止于中期。VLB较VCR强，但后者的作用不可逆。 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合，使其变性，从而影响微管装配和纺锤丝的形成。 是作用于M期的周期特异性药物。,临床应用 VLB主要用于急性白血病、霍奇金病及绒毛膜上皮癌。 VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较快，常与强的松/泼尼松合用作诱导缓解药。 对淋巴瘤类也有效，并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。,不良反应： VLB骨髓抑制、白细胞及血小板减少，症状较轻。特有不良反应：外周神经症状。 VLB静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎（反复用药

17、出现）。滴至血管外可导致局部组织坏死不能肌肉、皮下、鞘内注射。 VCR毒性较VLB轻。主要不良反应为外周神经症状。,药物相互作用： 与铂剂合用：脑神经障碍 与MTX合用：阻止MTX从细胞渗出，提高细胞内浓度。 注意事项： 儿童耐受性好于成人。 ？刚刚我们所说的哪种药物可与泼尼松合用作为癌症诱导缓解药？,（二）紫杉醇类,临床应用： 独特的微管活性抑制功能，对乳腺癌和卵巢癌有独特疗效，尤可与其他药物合用于对顺铂治疗无反应的。 不良反应： 相对较少，过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性。,相互作用： 先用顺铂会使紫杉醇清除率降低约三分之一，会产生严重骨髓抑制。 缺点： 过于昂贵。,五、肿瘤的生物治疗 （一）生物治疗的发展 1.传统治疗缺点仍旧明显