药源性疾病与防治

1、药源性疾病与防治 临床常见药源性疾病与防治 药源性疾病(drug-induced diseases，did)：又称药物性疾病，简称“药物病”，为医源性疾病的主要组成部分，系指药物用于预防、诊断、治疗疾病过程中，因药物本身的作用、药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状与体征疾病。可诱发药源性疾病的药物包括很多种类，大量临床观察和研究资料证实，不仅化学合成药、生物制品，也涉及植物药、中成药，而且很多是临床治疗的常用药物，如抗菌药、激素、解热镇痛药等；药物可引起100多种药源性疾病和(或)综合征(个例)，有的可以给患者造成不可逆性损害，甚至死亡。 药源性

2、疾病与药物不良反应有密切的联系，又有不同的区别。药物不良反应特指药物在正常剂量和正常用法下出现的不良反应，在机体的反映程度和持续时间上呈现状况不一，多为一过性，也有时间较长和严重反应者。药源性疾病不仅包括药物正常用法用量的情况下所产生的不良反应，也包括因误用、超剂量应用、错用及应用不合理和药物中毒等情况所引发的疾病，一般呈现反应较严重而且持续时间较长，有些伴随终生。事实上，药源性疾病就是药物不良反应在一定条件下产生的后果。 一 分类 药源性疾病尚无统一的分类及分类标准，常见以下分类方法： （一）按病因学分类 1. a型反应 涉及影响药效学和药动学及药物类型差异所致的各种情况。指由于药理作用增强

3、所导致和剂量相关的药源性疾病，如在单位时间内药物浓度异常升高，引起有关器官的不良反应；或由于肝脏首过效应的改变与局部组织亲和能力增大，可引起蓄积作用；经肾排泄的药物，当肾清除率降低时亦可使体内药物浓度改变；药物在大循环中与血浆蛋白结合率降低使药物浓度升高等。a型反应特点为发生率高（70%80%），病死率低。 2.b型反应 主要由药物的异常性与病人的免疫反应和遗传药理学因素相关。前者包括药物、辅料及附加剂的分解代谢产物，如降解的四环素可引发类似范可尼综合征。后者主要指病人特异遗传素质，如红细胞中g-6-pd缺乏、遗传性高铁血红蛋白血症等。特点为发生（xxxx年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的

4、重要意义。 （三）药物代谢酶系统 药物在肝脏内的生物转化，主要是在药物代谢酶系统（简称药酶系统）催化下进行。药酶系统存在于微粒体内，含有多种成分，又称微粒体混合功能氧化酶（mixed function oxidases，mfo）系统。该系统包括：细胞色素p450是mfo最重要的功能部分，能与氧结合，催化底物的单氧加合作用。辅酶i（nad）细胞色素还原酶及辅酶（nadp）细胞色素还原酶，总称p450还原酶，在单氧加合作用中，他们作为氢的载体，起电子传递作用。上述三种成分总称为p450酶系统。 由于p450酶系统的遗传多态性，造成药物代谢的个体差异，可能影响药物的药效、不良反应和致癌易感性。一些药

5、物和食物可诱导p450酶的作用。年龄、性别、妊娠、营养状态等均可影响p450酶的作用。药物在p450酶系统催化下，遵循i相反应与相反应途径进行代谢。 （四）药物在肝脏的代谢途径 1、i相反应（phase i reaction） 通过氧化还原或水解反应途径，给母体分子引入某种极性基团，如羟基（-oh）、羧基（-cooh）、氨基（-nh2）或巯基（-sh）等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，为相反应提供药酶作用的合适底物。 2、相反应（phase reaction） 以i相反应生成的代谢产物为底物，在转移酶类作用下，底物的极性集团分别与葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷氨酰胺等结合，形

6、成水溶性更强的最终排泄物。 药物在i相反应与相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可造成肝损害。在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达到一定程度时，即可造成肝损害。 （五）药源性肝损害的发病机制 肝脏常能适应低水平的肝毒性，当药物代谢过程中形成的毒性代谢产物超过其安全排泄的速率时就会产生肝损伤。药源性肝损伤的机制还包括药物本身的毒性、免疫过敏机制、影响肝实质摄取和干扰胆盐及有机阴离子的转运和排出等。 药物在肝脏内，主要通过肝细胞光面内质上的微粒体内一系列的药物代谢酶代谢，包括细胞色素p450家族酶、细胞色素c还原酶以及

7、胞质中的辅酶等。 1、药源性肝损伤的非免疫机制 有些药物能够损害肝细胞的亚微结构，可产生直接肝损害，先后影响内质、线粒体和溶酶体等细胞器。如四氯化碳、无机磷及一些重金属盐类。 某些药物在肝内p450酶作用下可转化为毒性代谢产物，产生亲电子基和氧自由基，引起肝内谷胱甘肽耗竭，并与蛋白质、核酸和脂质等大分子物质共价结合，引起脂质过氧化，破坏线粒体、细胞骨架、微管、内质及细胞核功能，结果导致肝细胞变性、坏死、凋亡和对非实质细胞产生的细胞因子及炎症介质的敏感性增高等。 如果药物及其代谢物引起肝窦底侧膜的摄取障碍、肝细胞分泌胆汁功能破坏和毛细胆管膜上的转运器的功能障碍，则可导致药物性胆汁淤积。 某些药物

8、能够干扰肝细胞的血供应从而产生肝损害。药物诱导的肝细胞血液供应应减少可能通过以下途径造成：原发性或继发性的肝损害均可伴有肝血管闭塞；局部的（如肝硬化）或全身的（心功能衰竭、休克）因素，均可能导致非阻塞性血供不足；缺氧特别好发于小叶中央区，因为小叶中央区肝细胞最后从血供中获取氧及其他营养物质；某些治疗药物（如普萘洛尔）具有干扰血流 的副作用，在已有肝血流受损的病人中，应用此类药物应慎重；降低心肌收缩力的药物。可因加重充血性心衰而导致肝静脉淤血。因此，已有充血性心衰的患者，应避免应用此类药物。药物导致的肝血管损害，除血管闭塞性疾病之外，其因果关系尚未完全阐明。 2、药源性肝损伤的免疫机制 反应性代

9、谢产物可通过改变肝细胞的蛋白质形成新抗原、以半抗原复合物形式获得抗原性、诱导自身抗体的产生等启动细胞免疫和（或）体液免疫反应，造成免疫街道的肝损伤。 二、药源性肝病的症状和体征 可见发热、右上腹不适、厌食、恶心、呕吐、腹痛、深褐色尿、白色大便、皮疹、黄疸和搔痒等。体检可见，肝脏轻度肿大并有压痛，淋巴结、脾肿大及关节炎等。药源性肝病出现黄疸时有5%-30%是致命的，无黄疸者死亡的情况少见。血清检查可见肝酶升高。 三、影响药源性肝损害的相关因素 （一）药物因素 有些药物本身就具有肝脏毒性，可直接或间接地造成肝脏损害。例如四氯化碳、对乙酰氨基酚等。这些药物广泛地地损伤包括肝脏在内的多个器官。药物经代

10、谢产生亲电基、自由基和氧基等毒性产物，干扰或破坏干细胞的正常代谢或正常结构，导致肝细胞变性坏死或胆汁淤积。这些药物不仅引起肝脏损害，还可使胃肠、肾、胰等多种脏器受损。还有些药物。如四环素影响肝脏脂肪代谢过程而导致肝脏脂肪变性；甲氨蝶呤、6-巯嘌呤等选择性地干扰肝实质细胞代谢的某一环节，影响肝脏蛋白质合成；西咪替丁和普萘洛尔使肝脏血流减少引起肝脏解毒功能障碍；利福平和新生霉素干扰胆红素向胆小管排泌或由血中摄取，而引起淤胆型肝炎；这些药物均可通过不同途径间接地造成肝脏损害。 某些药物还诱导p450的活性，例如酒精诱导p450 2e1，能增加四氯化碳、对乙酰氨基酚反应性代谢物的生成速率，从而增加其肝毒性。另有些药物如氯霉素、异烟肼、甲苯磺丁脲等，具有药酶抑制作用，使这些药物体内半衰期延长，反应性代谢物不能及时清除，