雷替曲塞联合洛铂治疗晚期消化道肿瘤疗效观察_俞晨

1、 安徽科技学院学报，2015，29( 4) : 28 32 Journal of Anhui Science and Technology University 雷替曲塞联合洛铂治疗晚期消化道肿瘤疗效观察 俞 晨，李伟兵( 江苏省肿瘤医院 中西医结合科，江苏 南京210000)摘 要: 目的: 观察雷替曲塞联合洛铂治疗晚期消化道肿瘤的疗效及安全性。方法: 19 例 IV 期消化道肿瘤患者使用雷替曲塞联合洛铂的治疗方案进行化疗。雷替曲塞总剂量为 2 6mg / m2 ，第一天使用，洛铂总剂量为 30mg / m2 ，和雷替曲塞同一天或在其后一天使用，均以 21d 为 1 个周期，进行 2 个周期

2、的治疗。治疗 2 个周期后观察化疗前后病灶大小以及肿瘤指标的变化，评价不良反应。结果: 全组共 19 例，获得部分缓解或疾病稳定 10 例( 52% ) ，无缓解或病情进展 9 例( 48% ) ，有效率 52% 。患者的血细胞抑制、肌肉关节痛、胃肠道反应、肝功能异常发生率分别为 57% 、10% 、30% 、25% 。血清肿瘤标记物 CA125、CEA 及CA19 9 治疗后有效患者呈下降趋势。结论: 雷替曲塞联合洛铂治疗晚期消化道肿瘤( 胃癌，肠癌) 能提高患者的生存率和临床缓解率，且不良反应轻，值得推广。 关键词: 雷替曲塞; 洛铂; 消化道肿瘤 中图分类号: 969 3 文献标识码:

3、A文章编号: 1673 8772( 2015) 04 0028 05Observation on the Efficacy of the Combination of the altitrexed and Lobaplation Treatment with the Late Digestive Tract Tumor YU Chen，LI Wei bing ( Department of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Jiangsu Cancer Hospital，Nanjing 210000，China) Abst

4、ract: Objective: To observe the efficacy and safety of the combination of the raltitrexed and lobaplation in the treatment of the advanced digestive tract tumor Methods: 19 patients with IV stage digestive tract tumor ( carcinoma，gastric cancer) were treated by using the combination of the raltitrex

5、ed and lobaplation The dose of raltitrexed was 2 6mg / m2 in the first day，and the total dose of lobaplation was 30mg / m2 ，in the same day or in the subsequent use of the same day，and the treatment of 2 6 cycles was performed by 21d After 2 cycles，the changes of lesion size and tumor index were obs

6、erved，and the adverse reactions were evaluated esults: there were 19 cases in the whole group，10 cases ( 52% ) with partial remission or stable disease，9 cases ( 48% ) without remission or disease progress The incidence of gastrointestinal tract reaction，blood cell inhibition，mus- cle pain and abnor

7、mal liver function were 30% ，57% ，10% and 25% respectively The serum tumor markersCA125，CEA and CA19 9 were decreased in the treatment of effective patients Conclusions: The treatment ofadvanced gastrointestinal tumor with the combination of the raltitrexed and lobaplation has a certaignificanceto t

8、he clinical remission rate and survival rate of the advanced digestive tract tumor，and the adverse reactions are light and worth further promotion Key words: altitrexed ; Lobaplation; Digestive Tract Tumor 收稿日期: 2015 05 01 基金项目: 江苏省中医科技项目( LZ13061) 。 作者简介: 俞晨( 1980 ) ，女，江苏省市人，博士，主治医师，主要从事中西医结合抗肿瘤研究。

9、 29第 29 卷第 4 期俞 晨，等 雷替曲塞联合洛铂治疗晚期消化道肿瘤疗效观察 消化道肿瘤是目前我国常见的恶性肿瘤，化疗依然是消化系统恶性肿瘤的主要治疗方法，目前以含有 奥沙利铂或者顺铂的治疗方案最为普遍，但不良反应较重。洛铂为第三代铂类抗癌药，抗瘤谱广，不良反 应轻，水溶性好，抗癌活性较强，与其他铂类药物无交叉耐药性，并且消化道反应及肾毒性均小于顺铂1。 主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病2。但是近年来以洛铂为主的化疗方案已开始用 于各种晚期消化道肿瘤的治疗。国内外多项临床研究表明，洛铂除用于适应征已经批准的三种恶性肿瘤外，对淋巴瘤、非小细胞肺癌、食管癌、结直肠癌和胃癌等具

10、有明显的抗癌活性3 4，常见不良反应为骨髓抑制，特别是血小板减少症的发生率最高。雷替曲塞是一种较强的胸苷酸合成酶抑制剂，主要用于治疗肠 癌。但临床试验表明其有更广阔的抗瘤谱，在胃癌4、食管癌5 6和胸膜间皮瘤7均具有明显的抗肿瘤作用。目前国内外关于雷替曲塞联合洛铂治疗消化道肿瘤鲜有报道，本文对 19 例使用雷替曲塞联合洛铂治疗晚期消化道肿瘤的患者进行回顾性研究，详细如下: 1 临床资料 1 1一般资料 19 例患者为 2011 年 1 月至 2015 年 1 月期间在江苏省肿瘤医院就诊的晚期消化道肿瘤患者( 胃癌， 肠癌) ，病理证实为癌。经 CT 或 MI 检查报告提示为晚期消化道肿瘤患者。

11、已有组织学病理确诊，纳入标准: 年龄80 岁，ECOG2 分，分期 IV 期，X 线片显示无胃肠穿孔征象，无消化道; 总胆红素、谷草转氨酶和谷丙转氨酶 2 0 正常值上限; 血肌酐13 3mmol / L; 白细胞4 0 109 / L，血小板100 109 / L，血红蛋白90g / L; 无其它严重的内科疾病。所有患者均无化疗禁忌证，心电图无明显异常; 有可测量病灶; 化疗有效率分为: 完全缓解( C) 、部分缓解( P) 、稳定( SD) 、进展( PD) ; 不良反应有: 血液学毒性( 白细胞、血小板下降) 、肌肉或关节痛、胃肠道反应、肝功能损伤等8。 排除标准: 患者在使用此治疗方案

12、时加用其他化疗药; 孕期或哺乳期妇女; 某些无法预知的心理或者医疗状况，药物、患者不能完成本试验、患者对治疗成分过敏。 2011 年 01 月至 2015 年 01 月之间符合入组条件患者共 19 例，男性 16 例，女性 3 例，年龄为 39 79 岁，中位年龄 56 岁。直肠癌 9 例，结肠 9 例，胃癌 1 例。均为肿瘤晚期术后患者辅助化疗。转移部位: 肺 11 例，淋巴结 7 例，肝 11 例，骨 3 例，腹腔积液、胸腔积液 3 例，盆腔附件 4 例，其他部位 3 例; 病理类型均为腺癌。 1 2治疗方法 化疗方案: 雷替曲塞( 天津正大天晴药业，2mg / 支，批号: 131018，

13、131217 141219) 2 6mg / m2 ， 加入生理盐水 100ml 中静脉滴注，静脉滴注时间大于 15min，洛铂( 海南长安国际制药，10mg / 支，批号: 20140102，20130301，20120304) 总剂量为 30mg / m2 ，加入 5% 葡萄糖水 500mL 中静脉滴注，与雷替曲塞同一天或其后分次应用。化疗期间常规给予保肝护胃支持治疗同时予以 5 羟色胺受体拮抗剂预防性止吐，部分患者给予胃复安或地塞加强止吐，一个周期为 21d。如果前一周期出现 3 4 度以上白细胞、粒细胞减少给予粒细胞集落刺激因子治疗，如果出现 3 4 度血小板减少给予血小板生成素或者白

14、介素 11 治疗，出现肌肉痛或肝功能损伤时给予积极对症处理。化疗期间每个治疗周期前复查肝肾功能、血常规，两个治疗周期结束后复查 CT 或 MI 等。 1 3 疗效及不良反应评价 除浅表可直接测量的病灶外，采用 CT 或 MI 检查测量肿瘤病灶的大小，根据 ECIST 标准评估疗效表 2。 30安徽科技学院学报2015 年表 1 ECIST 评估标准 Table 1 ECIST evaluation standard疾病进展( PD)病情稳定( SD)部分缓解( P)完全缓解( C)目标病灶基线最长径之和减少大于等 于 30% ，其他病灶无增大; CT 扫描淋巴结或远处转移灶消失 目标病灶最长径

15、总和增大 超 25% 病变两径垂积缩小不足 30% ，或增大不超过 25% 病灶完全消失表 2 NCI CTC 常见毒性分级标准 NCI CTC common toxicity grading criteria Table 2不良反应类型I 度II 度III 度IV 度3 0 4 0 109 / L100 110g / L 75 100 109 / L能吃，食欲正常 WBC 减少HB 减少PLT 减少恶心 2 0 3 0 109 / L 80 100g / L 50 75 109 / L 食欲明显下降但能进食 1 0 2 0 109 / L 65 80g / L 25 50 109 / L 不

16、能明显进食 1 0 109 / L 65g / L 25 109 / L 10 次/24 小时需胃肠支持治疗呕吐 1 次/24 小时 2 5 次/24 小时 中度疼痛: 疼痛或用止痛药，影响功能，不影响日常活动 2 6 5 0 N 6 10 次/24 小时严重疼痛: 疼痛或用止痛药，严重影响疼痛 肌肉或关节痛轻度疼痛: 不影响功能 病残肝功能转氨酶( AST/ ALT) 2 5 N5 1 20 N 20 N1 4 血清 CA19 9、CA125、CEA 水平测定 取肿瘤患者入院后空腹 12h 的外周静脉血 5ml，3000r / min 离心 10min，分离血清后置 80 保存待用。采用酶联

17、免疫法( ELISA) 测定三种肿瘤标志物( CEA、CA19 9、CA125) 水平，试剂盒由瑞典 CanAg 公司提供，严格按试剂盒说明书进行操作。以 CEA 5 0g / L、CA199 30U/ ml、CA125 35U/ ml 为阳性判 定标准，患者治疗后较治疗前下降大于等于 10% 为下降趋势，下降小于 10% 或上升为上升趋势。 1 5统计学 使用 SPSS16 0 软件进行统计学分析，计量资料采用 x s 表示，计数资料采用 x2 检验，P 0 05 为差 异有统计学意义。 2 结 果 2 1近期疗效 全组 19 例患者，其中近期疗效: C 0 例、P 4 例( 21% ) 、

18、SD6 例( 31% ) ，总有效率 O( C + P) 为 21% 。疾病控制率 DC( C + P + SD) 为 52% 。 2 2 不良反应 全组 19 例患者，其中骨髓抑制最常见，白细胞下降患者有 7 例占 36% ，血小板下降有 2 例占 10% ，血红蛋白下降有 3 例占 15% ，肌肉或关节痛有 2 例占 10% ，胃肠道反应有 6 例占 30% ，肝损害有 5 例占25% ，无肾功能异常，未发现过敏反应( 表 3) 。 表 3 化疗后不良反应 Table 3adverse reactions after chemotherapy 骨髓抑制肌肉或关节痛胃肠道反应肝功能损伤白细胞

19、下降血小板下降血红蛋白下降2 例 、级、级、级6 例( 31% ) 、级1 例( 5% ) 、级1 例( 5% ) 、级1 例( 5% ) 、级2 例( 10% ) 、级1 例( 5% ) (10% )6 例 ( 30% )5 例 ( 25% ) 31第 29 卷第 4 期俞 晨，等 雷替曲塞联合洛铂治疗晚期消化道肿瘤疗效观察 2 3 肿瘤标志物变化趋势与疗效的关系 本组 3 项标志物变化趋势相符者 9 例; 2 例表现为 CEA 和 CA199 呈下降趋势而 CA125 呈上升趋势，2例表现为 CA199 和 CA125 呈下降趋势而 CEA 呈上升趋势，2 例表现为 CEA 呈下降趋势而

20、CA125 和 CA199 呈上升趋势。3 例表现CA125 呈下降趋势而CEA 和 CA199 呈上升趋势，本组标志物呈下降趋势者13 例，呈上升趋势者 44 例。呈下降趋势者 O 及 DC 均明显高于呈上升趋势者，P 均 0 05( 表 4) 。 表 4 肿瘤标记物变化趋势与疗效的关系 Table 4 The relationship between the change trend of tumor markers and therapeutic effect 肿瘤标记物变化趋势 nO( % )DC( % )上升趋势 4418%43%下降趋势 1330%76%3 讨论 目前对于晚期复发胃

21、肠道肿瘤的主要治疗手段是化疗。与最佳支持治疗相比，化疗能够显著延长患 者生存期，改善其生存质量3。晚期肠癌患者目前多主张使用氟尿嘧啶或其类似物为基础的化疗方案。 由于氟尿嘧啶需持续静脉泵入，使用不方便。多年来不断出现新的氟尿嘧啶类似物，其中雷替曲塞以其独 特的作用机制和方便性引起了人们的兴趣。五项大型的二期临床试验和四项大规模三期临床试验9均 证实，雷替曲塞和氟尿嘧啶/ 亚叶酸钙的治疗方案疗效相当，使用方便，花费更少，毒性可控，目前该药已经在全球 29 个国家或地区批准上市。雷替曲塞最初是由 oyalMarsden 医院和英国 Zeneca 公司合作开发的一种喹唑啉叶酸盐类似物，1996 年在

22、英国上市，它属于细胞毒类抗肿瘤药，主要通过抑制胸腺嘧啶合成酶起作用; 它还可被细胞主动摄取，进入细胞后迅速被叶酸基聚谷氨酸盐合成酶代谢为一类多聚谷氨酸化合物，这类多聚谷氨酸化合物是较强的胸腺嘧啶合成酶抑制剂，能够抑制细胞 DNA 的合成，促进细胞凋亡， 同时它能长时间在细胞内潴留，血浆消除半衰期为 50 100 小时，从而达到长时间发挥细胞毒作用。所以 仅仅需要 15 分钟静脉滴注即可维持 21 天化疗周期。多篇报道证实雷替曲塞目前在头颈部肿瘤、结直肠癌、胃癌治疗中有效率高，且不良反应轻，疗效优于氟尿嘧啶，不良反应较氟尿嘧啶低。 目前晚期消化道肿瘤化疗中以铂类联合氟尿嘧啶/ 亚叶酸钙为主的联合

23、化疗方案临床应用较多，但第一代铂类药物严重的肾耳毒性和消化道反应限制了其在部分患者中的应用，第二代铂类药物消化道反应 较第一代轻，但骨髓抑制明显，限制了它的临床应用，同时它与第一代铂类药物表现出显著的交叉耐药性， 第一、二代铂类药物在大肠癌中的疗效尚未尽如人意10。洛铂是第三代铂类药物，主要作用机制为形成 DNA 的链内和/ 或链间交联，阻碍其复制和转录，从而干扰肿瘤细胞周期的正常运行，达到抑制肿瘤细胞生长的目的11 12。洛铂的抗肿瘤治疗指数等于或高于卡铂和顺铂，无交叉耐药性11，是一种广谱、高效低毒的抗癌药物。并且其肾毒性和胃肠道反应轻，国内外多项研究表明，洛铂除适应征批准的三类肿瘤 外，

24、对非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、淋巴瘤肿瘤、结直肠癌等都有抗癌活性13 14。 刘思海等1观察洛铂、奥沙利铂分别联合替加氟持续泵入治疗晚期胃癌，其中64 例晚期胃癌患者，分别给予奥沙利铂 135mg / m2 、洛铂 35mg / m2 、替加氟 800mg / m2 、亚叶酸钙 200mg / m2 。每 4 周重复。结果表明洛铂组的有效率为 71 9% ，奥沙利铂组的有效率为 65 6% ; 洛铂联合替加氟优于奥沙利铂联合替加氟，但差异无统计学意义。两组的副反应易于接受。林丽珠等4曾报道洛铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗晚期结直肠癌和胃癌。31 例患者中，完全缓解 1 例，部分缓解 6 例，稳定

25、 14 例，有效率 22 6% ，疾病控制率为 67 8% ; 副反应以乏力最明显，发生率 48 4% ，血小板减少发生率 22 6% 。李醒亚等12报道应用 LLF 方案治疗晚期食管癌的期临床研究，给药方式为洛铂 50mg，第 1 天; 亚叶酸钙 200mg / m2 ，第 l 3天; 氟尿嘧啶 400mg / m2 ，静脉推注，第 1 天，600mg / m2 ，持续静脉滴注 22h，第 l 3 天。其中 37 例评估疗效，完全缓解 l 例，部分缓解 16 例，病情稳定 15 例，疾病进展 5 例，有效率 45 9% ，其中初治患者有效率 68 2% ，复治患者有效率 13 3% 。以上

26、3 篇文献表明洛铂治疗中晚期消化道肿瘤的疗效与奥沙利铂相近甚至更优，且毒副反应轻。据悉，目前欧美正在进行洛铂治疗胃癌的二期临床研究。 32安徽科技学院学报2015 年4结论 本回顾性研究表明洛铂联合雷替曲塞治疗的主要不良反应为骨髓抑制，以白细胞下降为主，发生率为36% ，其中、度占 5% ，多在用药后第 3 7 天出现，使用粒细胞集落刺激因子后能恢复正常，不影响继续治疗; 血小板减少的发生率为 10% ，其中、度占 5% ，明显低于文献报道的 6% 44%4 5，获得部分缓解或疾病稳定占 52% ，明显高于普通化疗 30 40% 左右的有效率。我们认为，洛铂联合雷替曲塞可用于治疗晚期消化道肿瘤

27、，尤其是用于多次化疗后不能耐受、产生多药耐药以及年老体弱者的多线治疗，可作为一个较好的替代选择。它疗效显著，且不良反应较轻，患者依从性好，生活质量高，值得进一步大规模临床研究加以证实。 参考文献:1刘思海，冯雯，朱瑞霞，等 洛铂和草酸铂分别联合替加氟及卡培他滨治疗晚期大肠癌的比较研究J志，2008，15( 23) : 1830 1834 肿瘤防治杂2林丽珠，周岱翰，郑心婷，等 洛铂联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗晚期耐药胃癌结直肠癌疗效观察J 中国肿瘤临床，2007，34( 5) : 286 288 3Glimelius B，Hoffman K，Graf W，et al Quality of l

28、ife during chemotherapy in patients with symptomatic advanced colorectal cancer The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy GroupJ Cancer，1994，73( 3) : 556 562 4Caravatta L，Picardi V，Tambaro ，et al Neoadjuvant accelerated concomitant boost radiotherapy and multidrug chemotherapy in locally ad

29、vanced rectal cancer: a dose escalation studyJ Am J Clin Oncol，2012，35( 5) : 424 431 5Mackay HJ，McInnes A，Paul J，et al A phase study of epirubicin，cisplatin and raltitrexed combination chemotherapy ( ECT) in patients with advanced oesophageal and gastric adenocarcinomaJ Ann Oncol，2001，12( 10) : 1407

30、 1410 6Shen J，Wang H，Wei J，et al Thymidylate synthase mNA levels in plasma and tumor as potential predictive biomarkers for raltitrexed sensitivity in gastric cancerJ Int J Cancer，2012，131( 6) : 938 945 7Surmont VF，van Meerbeeck JP altitrexed in mesotheliomaJ Expert ev Anticancer Ther，2011，11( 10) : 1481 490 8Jamieson E Lippard SJ Structure，recognition，and processing of cisplatin DNA adducts J Chem ev，1999，99 ( 9) : 2467