晶体型他汀(4).ppt

1、,相同？不同？,白糖（结晶型）,棉花糖（无定型）,蔗糖,结晶型和无定型：分子排列顺序不同,无定型,结晶型,分子排列散乱无序,分子排列整齐，有一定的顺序,FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphism (Dec, 2004) (Draft guidance),结晶型(立普妥) vs 无定型阿托伐他汀钙 WHO IS THE BETTER?,结晶型阿托伐他汀钙(立普妥),无定型阿托伐他汀钙,结晶型和无定型：对药物的影响,理化性质不同,药物的稳定性、分解率、生物利用度不同,疗效、安全性不同,FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid

2、Polymorphism (Dec, 2004) (Draft guidance),阿托伐他汀钙结晶型(立普妥) vs 无定型,结晶型(立普妥) vs 无定型阿托伐他汀钙：稳定性研究,材料： 散装结晶型(立普妥)和无定型阿托伐他汀钙各一份 方法： 两份样品同时暴露于相同温湿度环境中 分别于0，1，2，3，4，8周时测定其杂质含量,Date on file,温度40，相对湿度75：总杂质含量的增加立普妥显著少于无定型阿托伐他汀钙,Date on file,总杂质含量百分比%,35%*,6.5%*,温度40，相对湿度75，存放4周，总杂质含量及其增加百分比,*与初始状态相比增加百分比,80时，无定

3、型阿托伐他汀钙杂质含量急剧增加，立普妥增加不明显,Date on file,总杂质含量增加百分比%,40和 80时，存放4周，总杂质含量的增加百分比,结论,与无定型阿托伐他汀钙相比，结晶型阿托伐他汀钙立普妥稳定性更好,Date on file,结晶型与无定型药物相比，往往有不同的理化特性：包括熔点、化学反应性、外观溶解度、溶解速率、旋光性和力学性能、蒸汽压和密度等。这些都直接影响到药品的贮存和生产，以及药品的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，可能影响药品的质量、安全性和疗效。,FDA, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism (Dec. 2004) (

4、Draft Guidance),美国FDA仿制品药物申请指南明确指出,结晶型阿托伐他汀钙立普妥： 卓越疗效 良好安全性,立普妥 (晶体型阿托伐他汀钙) 疗效卓越,活性代谢产物 对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等, 半衰期更长(20-30h) 可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 更强抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,立普妥独特的取代基，和药效基团共同作用 生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有,活性代谢产物 （他汀独有）,立普妥的作用活性代谢产物的作用可解释： 与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益,更显著的多效性,独特的分子结构、

5、药代动力学特性提示了立普妥 (晶体型阿托伐他汀钙)更显著的多效性,立普妥,112,立普妥多途径抗动脉粥样硬化,Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431,抗炎症,抗氧化,降低LDL-C,立普妥提供无法超越的降LDL-C疗效,减少脂质核心,X,X,不同剂量他汀降LDL-C幅度比较,SFDA批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过20mg,A to Z研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议,BM

6、J 2003: 326;17,X,Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,-36,-5,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,CRP,与基线相比变化 (%),P0.001,普伐他汀,立普妥,立普妥为何更强逆转斑块？REVERSAL：立普妥更大幅度降低CRP,立普妥为何更早降低心血管事件？更早获益源于更大幅度降低ACS患者CRP,*随机分组后120天的测量结果。 随机分组后90天的测量结果。 研究结束时的测量结果A to Z研究的完成时间为24个月。,Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;2

7、92:1365-1367.,CRP降低 (%) 降低 17 降低34,MIRACL 研究者认为： “氧化的LDL-C作为一个标志物显示了立普妥临床益处的潜在机制， 可能是早期斑块稳定的新机制。”,立普妥,Tsimikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718.,MIRACL：立普妥显著降低血浆氧化的LDL-C,氧化LDL-C变化 (%),安慰剂,立普妥使血浆氧化的LDL-C降低了30%,P0.0001,-29.7%,-0.2%,-10,0,10,20,30,40,50,60,立普妥代谢产物,抑制氧化生成 (%),立普妥原体,与对照组相比P0.01,辛伐他汀,立普

8、妥代谢产物抗氧化作用显著优于其它他汀,Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,洛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,0,0,0,小结：为什么立普妥更早更显著降低心血管事件？,独特的分子结构及其活性代谢产物,明确抗氧化,显著降 hs-CRP,显著降LDL-C,迅速控制斑块不稳定状态， 稳定斑块,逆转斑块,更早更显著降低心血管事件,立普妥 (晶体型阿托伐他汀钙) 安全性值得信赖,立普妥安全性出色,头对头研究中LDL-C降低幅度50%,无剂量相关的肌肉副作用； 临床应用中与华法令无药物相互作用；

9、肾功能不全患者无需调整剂量； 以下情况无剂量受限： 维拉帕米 、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐,1.Prescribing information for Crestor 2.Prescribing information for Vytorin 3.Prescribing information for Zocor,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,临床实践中，立普妥严重不良事件更少见,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,立普妥,严重不良事件报告/百万处方,140,Circulation. 2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、威

10、胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件。,2003-2004年他汀安全性报告： 美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见,*,*,*,* 与瑞舒伐他汀比较P0.001,立普妥拥有最广泛的循证医学证据,CURVES NASDAC Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT GREACE* PROVE IT*,ASAP BELLS REVERSAL SAGE TREADMILL Vascu

11、lar Basis ARBITER*,ADCLT BONES LEADe,糖尿病亚组 ASCOT-LLA TNT PROVE IT* 代谢综合征亚组 MIRACL TNT 老年患者亚组 CARDS PROVE IT*,*ARBITER、GREACE和PROVE IT为非辉瑞赞助研究,立普妥：稳定逆转斑块，更早降低事件,更早、显著降低心血管事件 稳定、逆转斑块 显著降低LDL-C水平,研究证据广泛 证据贯穿动脉粥样硬化全程 覆盖不同危险程度，不同疾病类型患者 剂量范围广泛：从低剂量10mg到高剂量80mg 研究证据高质量 研究设计独一无二 二项研究提前终止 四项研究尽显更早获益 六项研究推动指南更新,全球第1位的处方