第三章 药动学.ppt

1、第三章 药物代谢动力学,简称药动学，研究机体对药物的处置过程，包括药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。,第一节 药物的体内过程,药物的体内过程是指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。 药物体内过程包括药物的吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程。,在此过程中，药物的吸收提高血药浓度；代谢和排泄降低血药浓度, 是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除。 药物一经吸收， 四个基本过程即持续、同时发生，是决定血药浓度升降的因素。, 游 离 型 药 结合型,吸收,生物转化,排泄,组织储存 结合型 游离型,效应器官 结合型 游离型,体循环,代谢物,体内药物,体内药物 以游离型和结合型两种形式进行

2、转运或储存，两者间处于动态平衡。 只有游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性。,药物血浆蛋白结合率与竞争结合,两种药物竞争共同的血浆蛋白结合位点时,可 能引起游离血药浓度增加,作用和毒性增强。,血浆蛋白,一、药物的跨膜转运,药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子在体内通过各部位生物膜的转运。,药物的转运方式主要有,被动转运 2. 主动转运,被动转运,指药物自浓度高的一侧向浓度低的 另一侧转运，不耗能。 被动转运的作用力来源于膜两侧的药物的浓度差，也称为顺浓度梯度转运或下山转运，包括,1简单扩散 （脂溶扩散）： （ 非解离型药、极性小、脂溶性大的

3、药物）大多数脂溶性药物属于此种转运方式。 2 膜孔扩散（滤过） （小分子水溶性药物）受流体静压和渗透压的影响。 3 易化扩散 （包括载体转运和离子通道转运）,主动转运,又称逆浓度梯度转运或上山转运。 少数药物和生命活动的关键离子（如Na+、Ca+、K+）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子泵）、消耗能量ATP进行转运。,主动转运的特点,需要载体，载体对药物有特异性和选择性； 需要消耗能量； 受载体转运药物的最大能力的限制，因而有饱和现象； 同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象； 当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。,二、药物的体内过程,(一)吸收 (absorption) 药物的吸收是

4、指药物由给药部位进入血液循环的过程。 除静脉给药外，其他血管外给药途径都需要吸收。常用给药途径吸收快慢顺序依次为： 气雾吸入肌内注射皮下注射舌下含服直肠给药口服给药皮肤贴剂。,临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救。 最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。,1.常用给药途径及特点 （1）消化道吸收： 口服（p.o.）：小肠，首关消除 舌下：无首关消除 直肠：无首关消除 (2) 注射： 肌内注射（i.m.） 皮内注射（ i.h.） 静脉注射(静滴i.vgtt，静注i.v)：无吸收过程，起效快 动脉注射（i.a）,首过消除,注意：首关消除多的药物，机体可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝

5、酸甘油等。临床给药应避免口服。,影响药物吸收的因素：,1 给药途径 （为了避免首关消除，可采用什么给药方法） 2 药物理化性质 3 吸收环境,生物利用度(F)=吸收进入体循环药量(A)给药量(D)100,药物被机体吸收利用的程度。 可用于评价不同厂家同一种制剂或同一 厂家的不同批号药品间的吸收率。,(二)分布(distribution),药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。 药物分布的规律是药物由静脉回流到心 脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织 器官分布，再转向血流量相对小的组织器官 ，最终达到各组织间分布的动态平衡。,影响药物在体内分布因素：,1 体液PH值和药物的理化性

6、质 2 与血浆蛋白结合 3 组织的亲和力 4 局部器官血流量 5 体内屏障,药物的理化性质和体液pH,cell pH=7.0,pH=7.4（体液、血液）,“同性相斥，异性相吸”，弱碱性药物易进入细胞内， 弱酸性药物易存在于细胞外液。,临床意义：中毒解救 碱化尿液或血液，促进酸性中毒药物的排泄 酸化尿液或血液，促进碱性中毒药物的排泄,药物分布的屏障,药物在体内的分布的不均匀性还表现在某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障，如 血脑屏障(blood-brain barrier)， 血眼屏障(blood-ocular barrier)， 胎盘屏障(placental barrier)等

7、。,血脑屏障,在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。 高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。 治疗流行性脑膜炎和其他中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化,可阻止其进入中枢神经系统, 减少药物的中枢神经系统副作用。,血眼屏障,血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。 血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。,胎盘屏障,胎盘屏障是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、

8、快慢差异。由于胎盘屏障作用弱和新生儿血脑屏障发育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物。 不少的药物有致畸胎的危险, 故在妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。,(三)生物转化 (biotransformation),药物作为外源性物质在体内发生化学结构 的改变称为转化（生物转化或代谢）。 药物发生转化的器官主要是肝脏，脂溶性强的抗结核药经肝脏生物转化的代谢产物可引起肝损害。 此外肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参与某些递质和药物的转化或灭活作用。,药物经过生物转化后其药理活性发生改 变。大多数药物代谢产物的药理活性减弱或 无活性，称为灭活(inacti

9、vation)。 少数药物经生物转化后可以被活化 (activation)而出现药理活性。（环磷酰胺、前 体药物） 此外，有些药物不经生物转化，原形由肾脏排出。,前体药物(pro-drug),前体药物(pro-drug)是需经生物转化活化 后才能产生药理效应的药物，制成前体药物给 药常可避免口服给药时的首过消除对药物的灭活。,生物转化过程,药物在体内转化方式有氧化、还原、 水解和结合。,酶催化反应类型,药物的生物转化是酶的催化反应，催化酶有专一性酶和非专一性酶两大类。 专一性酶是指催化作用选择性很强、活性很高的酶，如胆碱酯酶，灭活乙酰胆碱。 非专一性酶主要是指肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统，

10、也称为肝药酶) 。,肝药酶,存在于肝细胞内质网上的许多结构和功能 类似的细胞色素P450同工酶组成，是促进药物 代谢的主要酶系统。,肝药酶的特性,选择性低，能催化多种药物转化； 变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异； 酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。,酶诱导和酶抑制,细胞色素P450同工酶受药物等因素的影响可引起活性的改变。能够增强肝药酶活性的药物称为药酶诱导剂. 能够减弱肝药酶酶活性的药物称为药酶抑制剂。 酶诱导剂和酶抑制剂可增强或减弱自身的转化导致效应强弱变化。,(四)排泄,药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器 官排出体外的过程称为药物的排泄

11、。这些器 官主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾 液腺、乳腺、汗腺等。,排泄的特点有：,大多数药物和代谢物的排泄属于被动转运，少数药物属于主动转运(如青霉素类)。 在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成某种程度的不良反应(如氨基糖苷类抗生素原形由肾脏排泄，可治疗泌尿系统感染，但是也容易导致肾毒性）。 各药物的主要排泄器官功能障碍时均能引起排泄速率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而导致中毒，此时应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔。,1.肾脏排泄,药物及代谢物经肾脏排泄时先是经肾小球滤过或和肾小管主动分泌进入肾小管腔内，此时，非解离子型药物可再透过生物膜由肾小管

12、被动重吸收。 绝大多数游离型药物和代谢物都可经肾小球滤过。脂溶性高、极性小、非解离型的药物和代谢产物容易经肾小管上皮细胞重吸收入血.,影响肾脏排泄的因素,药物在肾脏的重吸收与药物的脂溶性、尿量、和尿液pH值有关。 因而人为改变尿液pH值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度，从而调节药物重吸收程度。如弱酸性药物苯巴比妥中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，重吸收减少，增加排泄。,2.胆汁排泄,胆汁肠道粪便排出。 肠肝循环：有的药物经肝生物转化后排入胆汁中，随胆汁排泄到小肠，在肠道又被重新吸收进入门静脉，形成肝肠循环。 意义 使药物的作用时间延长。如：随胆汁排泄的抗菌药物如多西环素等，因在胆汁中的浓

13、度较高，可用于治疗胆道感染。同时需警惕蓄积中毒。,3.肠道排泄,经肠道排泄的药物主要是未被吸收的口 服药物、随胆汁排泄到肠道的药物和由肠黏膜 主动分泌排入肠道的药物。,4.其他途径排泄,其他途径排泄 许多药物可通过唾液、乳汁、汗液、泪液排泄，有一定的临床意义。 如利用唾液中的药浓度与血药浓度之间良好的相关性，在临床上就可测定唾液中的药浓度来进行血药浓度监测。 乳汁的pH比血液偏酸性，弱碱性药物如吗啡等在乳汁中可达较高浓度，通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应。,第二节 速率过程,消除：药物的代谢和排泄。肝肾功能不良病人药 物消除受影响，反复用药可引起蓄积中毒,二. 一级动力学消除 指血中药物

14、消除速率与血药浓度成正比，血药浓度 高，单位时间内消除的药量多，血药浓度低，单位 时间内消除的药物少。即单位时间内血药浓度降低 按某一恒定比值进行消除，所以又叫恒比消除。,一级动力学消除的特点 1. 每一个药物有特定的Ke，单位时间内按 某 一恒定比值消除（恒比消除）。 2. 血浆半衰期恒定，每一药物有特定的 t1/2 。 3. 一次给药后经过5 t1/2，体内药物消除 达96.9%，认为已基本消除完。 4. 连续重复给药，经过 5 t1/2后，消除速 度与给药速度相等，血药浓度达到稳态 血药浓度。,（2）生物利用度与吸收 生物利用度与吸收不是同义词，有时药物吸收 很完全，但由于首关消除的影响

15、，生物利用度 可以很低。,（3）临床应用注意：同一药物剂量相同，剂型一样， 生物利用度可有较大差异，临床疗效可相差很 大。如同一药厂不同批号的地高辛疗效可相差 几倍。用药时应特别注意。,生物利用度可反映药物吸收速度对药效的影响,3. 临床意义 （1）根据半衰期，可确定某些药物的给药次数， 以维持有效血药浓度。 SD：t1/2为1213h，每日？次给药即可。,（2）根据半衰期，可估计连续给药后达到稳态血药 浓度的时间。 t1/2 达稳态血药浓度百分数（0%） 1 50 2 75 3 87.5 4 93.8 5 96.9 6.64 99 一般来讲，连续给药经5个半衰期血药浓度可达稳 态血药浓度的9

16、6.9%，可认为已基本达到稳态水 平，不同药物半衰期不同，但都必须经过5个t1/2 才能达到稳态血药浓度，所以可计算出时间。,（3）根据半衰期，可估计停药后药物体内的残存量。 t1/2 停药后药物消除百分数（%） 1 50 2 75 3 87.5 4 93.8 5 96.9 6.64 99 停药后经5个半衰期，药物消除达96.9%，药物已 基本消除完，可估计不同时间内药物体内残存量。,如：一心力衰竭病人住院，需用地高辛，必须了 解住院前病人是否用过地高辛之类的药物， 没有用过，可用速给法；用过必须用缓给法。,3. CL中RE值测得比较困难，常用表观分布容积计 算。CL = Ke Vd,RE为消

17、除速率；Cp为当时的血浆药物浓度。,2. 意义 CL是肝肾等消除能力的总和，肝清除率小的药 物首关消除少，口服生物利用度大；自肾排泄多 的药物易受肾功能影响，自肾排泄少的药物易受 肝功能的影响。所以CL与肝肾功能极为密切。,意义：从Vd大小可了解药物在体内分布情况： Vd为 5 L则表示药物基本上分布于血浆。 Vd为 10-20L，则表示药物分布于细胞外液。 Vd为25-30L，则表示药物分布于细胞内液。 Vd为40L, 则表示药物分布于细胞内外液。 Vd为100 以上，则表示药物集中于某一器官。 根据Vd大小可知血药浓度的高低： 分布容积大，说明血药浓度？ 分布容积小，说明血药浓度？,六.

18、稳态血药浓度 指连续恒速静滴或重复给药，经过5个半衰期，药 物消除速度与给药速度平衡时的血药浓度。,1. 达到稳态血药浓度的时间：？个半衰期。,2. 临床意义 影响稳态血药浓度的因素 （1）坪值的高低与每日给药总量成正比，每日总 量增加，坪值提高。因此调整每日给药总量 可改变坪值的高低。,（2）每日总量相等，单位时间内给药总量不变，改 变给药间隔时间，对达到坪值的时间及坪值的 高低均无影响；但缩短间隔时间，可减少坪值 水平波动，延长给药间隔，坪值水平波动大,负荷剂量 指立即使体内药物达到坪值所需的剂量。 由于达到坪值需5个半衰期，需时较长，在危重 病人需要立即达到有效的稳态血药浓度，在这 样的情况下，给予的剂量为负荷剂量。 方法：一般采用首次加倍即可达到。 注意：药物必须安全范围大，而又能迅速控制 病情的药物，毒性大的药物不可取。,七. 零级动力学 概念：单位时间内消除的药量相等，又称恒量消