糖尿病肾病的防治-内分泌代谢重点实验室ppt课件

1、1,糖尿病肾病的防治,解放军总医院内分泌科 全军内分泌专科中心 全军内分泌代谢病重点实验室,陆 菊 明,2,3,4,301医院各年代糖尿病住院人次,5,糖尿病肾病,毛细血管间肾小球硬化症 Kimmelstiel-Wilson综合征 （1936年首次报道8例）,6,糖尿病肾病是一个综合征 持续白蛋白尿(微量或大量白蛋白尿) 高血压 进行性肾功能减退(大量白蛋白尿后不可逆) 大、小血管并发症的致残率及死亡率高,T1DM-大多死于尿毒症 T2DM-大多死于心脏病,7,and Reduce Life Expectancy due to Cardio-Vascular Events,By a Simpl

2、e Screening for Microalbuminuria in People with Type 2 diabetes,2003 : Year of the Kidney for the IDF,8,糖尿病肾病患病率和发病率,9,糖尿病病程（年）,蛋白尿患病率（%）,Type 2,Type 1,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,糖尿病病程与蛋白尿患病率,10,Type 2,Type 1,蛋白尿病程（年）,肾衰患病率（%）,Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127,蛋白尿病程与肾衰患病率,11,亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿

3、患病率,印度36.3% 日本26.2% 南亚40% (男) 33% (女) 中国42.9 % (MAPS) 欧洲33 % (男)19%( 女),12,德安DEMAND 全球性2型糖尿病患者微量白蛋白尿筛查项目,13,Prevalence of Albuminuria,(China n=5143),14,慢性肾衰的主要病因,70年代：1. 慢性肾炎2. 慢性间质性肾炎3. 糖尿病肾病4. 其它 90年代：1. 糖尿病肾病(USA 40%)2. 高血压肾病(USA 33%)3. 慢性肾炎(USA 约10%) 4. 慢性间质性肾炎5. 缺血性肾病6. 其它：如囊性肾病,15,糖尿病肾病的危险因素,1

4、.遗传 血管紧张素II 1型受体的染色体区 血管紧张素原基因 ACE I基因 钠/锂交换活性 钠/质子交换 2.血糖控制不良 3.血压控制不良 4.吸咽(对血管内皮细胞有损伤作用）,16,诊 断,主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。 肾穿刺活检，必要时。 T1DM，T2DM 有区别。,17,微量白蛋白尿预测肾病,18,19,糖尿病肾病不同阶段的主要特点,20,一旦出现临床蛋白尿，绝大多数患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，与肾病综合征同时存在，患者常合并贫血、营养不良，内科治疗非常困难。,21,糖尿

5、病肾病的处理 : 早期-预防(积极,主动) 中期-防治(必需,强劲) 晚期-治疗(有效,无奈),22,糖尿病肾病的预防与治疗,23,糖尿病肾病的降血糖治疗-早,中期,24,DCCT前的研究,1. Malmo Study（瑞典） T1DM 强化组 56例 肾病 32%（18/56） 常规组 104例 肾病 56%（58/106） 2. Pirart Study 随访 2795例 结果：血糖越高，糖尿病肾病发生率越高,25,3. Steno Studies(丹麦） T1DM 30例，分常规和CSII组 CSII组：GFR恢复正常， 尿白蛋白排出率不增加 4. Kroc Study T1DM 70例

6、，均有视网膜病变 强化组（CSII）：HbA1c，血糖接近正常 尿UAE4816ug/分 常规组：尿UAE不变,26,5. Aarhus Study（丹麦） T1DM ：CSII治疗后GFR降至正常 13818116 15ml/分 尿白蛋白排出量不变 6. Dallas Study CSII组（30例） 尿UAE排出不增加 毛细血管基底膜厚度减轻 视网膜病变发展慢 常规组（24例） HbA1c增高，尿白蛋白增加,27,Kumamoto Study,研究对象：非肥胖T2DM，110例 102完成6年研究 设计类似于DCCT 胰岛素强化组与常规组 结果：,28,29,DCCT 结果,结论：胰岛素强

7、化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展。,30,DCCT结束后的研究,EDIC称/DCCT/EDIC( Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ) 对象：T1DM 195人 入选DCCT时年龄13-17岁 分组：1.一级预防组 125人 T1DM 1-5年 眼底正常 尿白蛋白排出率40mg/d 2.二级预防组 70人 T1DM 1-15年 轻、中度非增殖性视网膜病变 尿白蛋白排出率200mg/d,EDIC,31,EDIC时血糖、低血糖、体重增加情况,EDIC第1年结束时，两组间 HbA1c无差别 4年中

8、HbA1c分别为 8.38%和 8.45% 低血糖两组间无差别 两组间体重无明显差别,EDIC,32,肾 病 (EDIC),DCCT时强化组危险度下降85% EDIC出现微量白蛋白尿： 先前常规治疗组 13.6% 先前强化治疗组 8.9% 发生率的危险度 48%,33,EDIC结论：,青少年早期强化治疗期间得到的益处，可以持续到研究结束后至少4年， 早期良好血糖控制有后续作用。,34,UKPDS控制血糖研究: 强化控制血糖组：FBS 110mg/dl 常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dL， 加降糖药物 结果 强化组 常规组 HbA1c 7.0% 7.9% FBS 7.3 9.0

9、mmol/L,UKPDS,35,UKPDS强化组与常规组比较,UKPDS,36,以上资料清楚地表明： 良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展 糖尿病治疗需要强化控制血糖,37,三项研究强化组血糖，HbA1c结果 HbA1c FBS MBS DCCT 7.2 7.0 8.6 UKPDS 7.0 7.3 Kumamoto 7.1 7.0 8.7,38,39,糖尿病肾病的降血压治疗-早,中,晚期,40,延缓T2DM肾病进展的建议,其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒,NEJM 2002； 346： 1145,41,DN(大量蛋白尿)控制血压的益处,1. 减缓GFR下

10、降的速度 2. 延长寿命：死亡率从94% 45% 3. 推迟透析和肾移植的时间：明显肾病后16年中从 70% 31%,42,控制血压的目标值,MRFIT研究，观察332,544名中年人，SBP127、DBP82mmHg是肾损害的危险因素 血压每降低10mmHg，蛋白尿减少14% MDRD研究蛋白尿1g/24h者，血压应125/75mmHg，,43,T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究,10年累积死亡率 有效降血压治疗 18% （n=45） 既往文献报告 50 - 77% （n=472） Parving, et al,44,45,一项典型的前瞻性研究,9例有白蛋白尿T1DM病人 降压治疗前：MAP

11、, UAE, GFR(0.94ml/分/月) 降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪，速尿或噻嗪类）,parving,46,47,UKPDS: 控制血压的结果,所有微血管病变 37% ( p=0.0092 ) 视网膜病变进展（2级以上） 34% （ p=0.004 ) 视力恶化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （ p=0.009 ) 临床肾病（300mg/L） 39% （ p=0.006 ),严格控制血压组144/82 (多下降10/5 ) 一般控制血压 154/87 严格控制血压对微血管病变的益处,UKPDS,48,确诊微量白蛋白尿并用ACEI或ARB和降 压治疗

12、后，每年复查的意义不清楚。 专家意见：继续监测UAE 评价治疗效果 疾病是否进展 评价肾小球功能（GFR）,ADA, 2004,49,因为微量白蛋白尿进展为临床肾病，以及再发展为ESRD的比例很高，因此对下列DM人使用ACEI或ARB。 1. 微量白蛋白尿 2. 严重DM神经病变 ACEI各种制剂的作用类似，使用那一种决定于价格和依从性。,50,不同程度蛋白尿对糖尿病肾病GFR的影响,51,新的欧洲高血压治疗指南-伴糖尿病及肾病的治疗,1. 严格控制血压（1g/24h者血压要降得更低 3. 尿蛋白尽可能降到正常 4 .ARB 或者 ACEI 可减少尿蛋白 5. 常需两种降压药：ARB或ACEI

13、 + 利尿剂 或 CCB 6. 联合治疗：降压药，他汀类，抗血小板等 7. T1DM 用ACEI，T2DM用ARB有肾保护作用 8. 轻度高血压单药可控制的首选RAAS阻断剂 9. 微量白蛋白尿者是用RAAS治疗的指证，即使血压正常,52,ACEI治疗糖尿病肾病,阻断AT-I转化为AT-II 解除AT-II的后效应：Ald，钠潴留，儿茶酚胺，血管舒张 缓激肽降解被阻断：血管内皮舒张因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加,降压机制：,53,ACEI在糖尿病患者使用的优点,减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展 增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢 阻止肾内AT-II生成，扩张出球小动

14、脉，降低肾小球内 动脉压，改善肾血流动力学 ACEI抑制AT-II，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如 TGF-，PDGF（与肾病有关） 抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电 荷丢失，减低膜通透性，减少UAE 不影响性功能和自主神经功能,54,ACEI,ACEI: Serum Cr 50% 主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降,55,血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）,主要拮抗AT-II的AT1受体 使AT1的主要病理生理作用减弱： 交感神经兴奋 ，血管收缩 促进Ald分泌 ，钠潴留,56,RENAAL Study,对象：T2DM 1513例 分组：常规降压治疗组 + 氯沙坦 常规降压治

15、疗组 随访：3.4年 结果：氯沙坦组与常规组比较 1. 尿蛋白排泄率降低35%（P0.001） 2. 发生末期肾病的危险性降低28% （P=0.002）,57,IDNT Trial,对象；1715例 T2DM 伴高血压和肾病 分组：1.依贝沙坦组（300 mg/日)(n=579) 2.氨氯地平组（10 mg/日）(n=567) 3.安慰剂组 (n=569) 血压目标值：135/85 随访：2.6年 主要终点：血Cr增高1倍、ESRD、各种原因的死亡 结果： 依贝沙坦组的主要终点: 1.与氨氯地平比降低23%（P=0.006） 2.与安慰剂组降低20%（P=0.02） 结论：依贝沙坦对T2DM的

16、肾病有保护作用，且这种作用 不依赖于该药引起的血压降低。,58,ACEI和ARB联合治疗,59,AECI和ARB联合治疗糖尿病肾病的临床试验,1. BMJ 2000; 321: 1440 2. Am Soc Nephrol 2001; 12: 148A 3. Diabetes Care 2002; 25: 95 4. Kidney Int 2001; 59: 2282. 5. Am J Kidney Dis 2002: 39: 486,60,一项ACEI和ARB联合治疗,设 计：双盲、随机 研究对象：18例T2DM 有高血压、伴肾病，均用ACEI 分 组：原用降压药+安慰剂 原用降压药+坎地沙

17、坦(8mg/日） 随 访：2个月 结 果：加坎地沙坦后 UAE25%(17641334mg/日） （P=0.036） 收缩压10mmHg（148138） （P=0.045） 结 论：RAS的双重阻断能降低T2DM伴肾病患 者的UAE和血压 Rossing et al. Diabetes Care 2002; 25: 95,61,62,强化治疗组的干预措施,饮食干预：脂肪摄入量小于总热量的30；饱和脂肪酸小于总热量的10 运动干预：30分钟轻中度运动，每周5次 鼓励患者及家属戒烟 所有患者使用相当于50mg bid开博通剂量的ACEI或相当于50mg bid 络沙坦剂量的ARB 所有患者使用阿司

18、匹林（除非有禁忌证） 当HbA1c6.5%, 使用口服药 当口服药使用至极量而HbA1c7.0%，开始使用胰岛素,63,微血管并发症,肾病,视网膜病变,自主神经病变,周围神经病变,比数比,0.39,0.42,0.37,1.09,强化治疗较好,常规治疗较好,8年累计发病率,64,初级心血管终点事件,常规治疗组有35例发生85起心血管事件(44%) ，而强化治疗组19例患者发生33起心血管事件(24%),65,蛋白摄入限制,T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质 (0.6-0.8g/kg/天)和磷（500-1000mg/天） 摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定 肾功能。 目前无T2DM限制

19、蛋白摄入的研究 Zeller K,et al.NEJM,1991,324:78,66,饮食治疗对DMNP的影响（1）35例DMNP的基线值,* 低蛋白组：蛋白摄入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，钠2g/d 对照组：蛋白摄入量1g/kg/d，磷1000mg/d Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78,67,35例DMNP饮食治疗后的结果（XSE）,Zeller k, et al. NE JM 1991, 324: 78 结论： T1DM伴肾病，限制蛋白和磷摄入能延缓肾病进展速度,饮食治疗对DMNP的影响（2）,68,纠正血脂异常,DM尤其伴肾病

20、者血脂异常多见,一组荟萃分析（13项研究，253例DM）显示他汀类能降低尿蛋白、保护GFR，其机制不能完全用胆固醇改变来解释。 Kidney Int 2001; 59: 260,69,减 肥,ACEI降蛋白尿效果与降体重密切相关 各种肾病（50%为2型糖尿病）伴肥胖者（BMI27kg/m2）进行前瞻性随机对照研究。用低热量正常蛋白质饮食使体重降低基础值4.13%，蛋白尿减少30%，维持饮食习惯者蛋白尿增加，GFR降低。,70,戒 烟,吸烟是心血管疾病危险因素，也是T2DM肾病的独立危险因素，加速肾功能恶化，单一戒烟就可使肾病进展的危险性下降30%。 Diab Metab,2000,26 Sup

21、pl4:54,71,TZDs(噻唑烷二酮类),吡格列酮+二甲双胍与格列齐特+二甲双胍对 2 型糖尿病的长期治疗-随机比较研究,Diabetes Metab Res Rev 2004, 15 (Epub ahead of print),72,方法: 随机双盲, 治疗52周(一年) 控制不佳的T2DM, Alc: 7.5%-11.0% 吡格列酮+二甲双胍组 317例 格列齐特+二甲双胍组 313例 吡格列酮用量: 15-45mg1/日 (titrated) 格列齐特用量: 80-320mg1/日 (titrated) 观察指标: 尿Alb/cr, Alc、FPG、Insulin、血脂，,73,结 果:,Alc二组均下降1%，无差异 Insulin：吡格列酮组低（P0.001) TG、HDL-C改善率: 吡格列