病理生理学发热

1、第8章 发热 概述 发热的病因和发病机制 发热的功能与代谢变化 防治的病理生理基础第1节 概述1、 正常体温的相关概念（ Concepts of normal body temperature ）1.正常体温（1）人和大部分哺乳动物是恒温动物(homothermal animal)或温血动物 (warm-blooded animal)，具有相对稳定的体温。 （2）正常成人体温维持在37.0左右。腋窝：36.2 37.2舌下：36.5 37.5直肠：36.9 37.9（3）体温存在昼夜波动： 清晨最低，午后最高，但波动幅度一般不超过1。（4）体温存在性别、年龄差异： 女性的平均体温略高于男性0.

2、2； 年轻人略高于老年人（仅体表温度）。PS：正常的体温调节 2、 体温升高1、 发热（fever） （调节性体温升高，体温调节功能正常，调定点上移） 发热(fever)：在发热激活物（致热原）作用下，体温调节中枢调定点上移而引起的调节性体温升高。当体温上升超过正常值0.5时，称为发热。一般取腋下温度37.5作为判定发热的标准。从这个概念来看，发热有三个关键要素： 病因：发热激活物 作用部位：体温调节中枢 作用的结果：调定点上移，体温升高0.5 过程：致 热 原 -体温调节中枢-调定点上移调节性体温升高（0.5）PS：体温升高不一定都是发热。2、 过热 (非调节性的体温升高，体温调节功能障碍/

3、散热障碍/产热器官功能亢进，调定点不变，体温升高，高于调定点）过热（Hyperthermia）：指体温调节障碍，或散热障碍及产热器官功能异常等，体温调节中枢不能将体温控制在与调定点相适应的水平而引起的非调节性的体温升高。是被动性体温升高。3、生理性体温升高 某些生理状况也可使体温升高，可见于： 剧烈运动（可使体温上升3或更高） 女性排卵后（月经前期） 应激 随生理过程的结束自动消失，不对机体产生危害，也无需治疗。 小结： 第2节 发热的原因和机制Causes and mechanisms of fever)重点：发热激活物有哪些？内生致热原是如何产生的？种类和作用有哪些？内致热原如何进入并作用

4、于体温中枢？中枢发热介质的种类和作用？体温是如何升高的？ 一、发热激活物 (Pyrogenic activator)外致热原（exogenous pyrogen)发热激活物 ：凡能激活体内产内生致热原细胞产生和释放内生致热原，进而引起体温升高的物质。包括某些体内产物 革兰阳性菌与外毒素细菌外致热原（微生物及其产物） 革兰阴性细菌与内毒素 病毒 其他微生物（真菌、寄生虫、螺旋体）发热激活物 抗原抗体复合物类固醇代谢产物 （睾丸酮代谢产物本胆烷醇酮）体内产物（非微生物发热激活物）组织破坏产物 1、外致热原（微生物及其产物）：引起发热的外来微生物 细菌、病毒等病原生物都是机体外部的发热激活物，故将其

5、称为外致热原(exogenous pyrogen)。 (1) 革兰氏阳性（G）菌及其外毒素 ：肺炎双球菌、链球菌、金黄色葡萄球菌 致热方式：全菌体、外毒素、 肽聚糖全菌体：给家兔静脉注射活的或加热杀死的葡萄球菌均能引起发热，同时血中EP含量增加，表明细菌颗粒被吞噬后可诱生EP。外毒素：许多革兰阳性菌能分泌外毒素： 中毒性休克综合征毒素-1(金黄色葡萄球菌) 肠毒素(葡萄球菌) 链球菌致热外毒素A、B、C (SPE-A、B、C，曾被称为猩红热毒素) 白喉毒素(白喉杆菌)肽聚糖： 肽聚糖是革兰阳性菌细胞壁的骨架，在激活炎症反应上有与革兰阴性菌细胞壁的LPS(内毒素)相似的性质，亦具致热性，肽聚糖在

6、体外能激活白细胞产生释放EP。 (2)革兰氏阴性菌（G）及其内毒素（endotoxin，ET）菌类：大肠杆菌、伤寒杆菌、志贺氏菌、脑膜炎球菌、淋球菌 致热方式： ET是其主要致热成分。ET是G菌的菌壁成分，为代表性的细菌致热原，其活性成分是脂多糖（LPS），它由O-特异性侧链、核心多糖和脂质A三部分组成，其中脂质A是致热的主要成分。PS：1.研究证明：内毒素有极强的致热性。 给家兔或犬静脉内注射ET后，在引起发热的同时，血清中可检测出大量EP。 体外实验也证明，ET可刺激体外培养的白细胞产生和释放EP。2.内毒素在自然界中分布极广，是最常见的外致热原，分子量大，可达12百万道尔吨，有较强的耐热

7、性(160干热2h方能破坏)，一般灭菌方法不能消除。3.临床上常见的有输液反应（是临床上感到困惑的），大多是由于未灭活的ET引起。因此，临床上一定要灭活ET。(3) 病毒：主要包括流感、麻疹或柯萨奇、SARS病毒等。 实验证据：整体、细胞 致热方式：人类的致病病毒多数为包膜病毒, 包膜中的脂蛋白A是病毒的主要致热物质；另外实验证明，包膜中的血凝素也具有致热性。(4) 其它微生物 主要包括有真菌、寄生虫、立克次体、衣原体、螺旋体 这些微生物的胞壁中亦含有脂多糖，其致热性可能与此有关。另外，微生物在体内繁殖引起相应的抗原表达或细胞自身抗原的变异，启动免疫反应，也是它们引起发热的可能机制之一。2、体

8、内产物（非微生物发热激活物）（1）抗原抗体复合物 实验证明，抗原-抗体复合物可激活产内生致热原细胞，使其产生内生致热原。许多自身免疫性疾病都有顽固的发热，如系统性红斑狼疮、类风湿等，循环中持续存在的抗原-抗体复合物可能是其主要的发热激活物。 (2) 类固醇代谢产物 主要是睾丸酮代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone），可引起发热和内致热原生成。它的致热性：取决于分子结构，并具有种属特异性结果：只能引起人类发热，对一些动物无效。(3) 组织破坏产物组织坏死时也可释放发热激活物而引起发热，具体性质不详。见于心肌梗死、大手术、严重创伤等情况。2、 内生致热原(endopyrogen, E

9、P)1.概念：在发热激活物作用下，产内生致热原细胞产生和释放的能引起体温升高的物质称为EP。2.特点： 发热激活物作用 产EP细胞产生：单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以及肿瘤细胞等。（1） 内生致热原的种类到目前为止，仅有5种细胞因子：白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factors，TNF）干扰素（interferon，IFN）白细胞介素- 6（IL-6）巨噬细胞炎症蛋白-1(macrophage inflammatory protein-1, MIP-11、白细胞介素-1 (IL-1) ：最

10、早发现的EP来源：单核-巨噬、内皮、星状、角质、肿瘤细胞性质：1218KD多肽物质，不耐热(70 30min可被灭活)。有两种亚型：酸性的IL-1和中性的IL-1，两者同源性：氨基酸序列26，核苷酸序列45。 作用：通过位于POAH附近的IL受体。参与发热的实验依据： 内毒素引起发热的动物体内，循环血中IL-1浓度； 静脉注射后可引起动物典型的发热反应； 脑室中导入IL-1，可引起体温升高0.5以上，该反应可被水杨酸钠（解热药）阻断。2、肿瘤坏死因子 (TNF) 来源：单核-巨噬细胞（）、T淋巴细胞（）。由葡萄球菌、内毒素、链球菌等多种外致热原诱导产生。性质：多肽物质，不耐热，7030分钟可被

11、灭活。作用：生物学活性与IL-1类似。参与发热的实验依据：静脉注射小剂量单峰热(1h：直接作用); 大剂量双峰热，第二峰于34h(通过IL-1而致热)；给动物脑室内注射TNF，可引起明显的发热反应并伴脑室内 PGE含量增高； 在体内、外，TNF可诱导IL-1的产生。3、 干扰素 (interferon, IFN) 来源：T淋巴细胞、成纤维细胞、自然杀伤细胞。性质：蛋白质，有、三种类型。不耐热，60 40分钟可被灭活。作用：抗病毒、抗肿瘤。参与发热的实验依据： 对动物和人都具有一定的致热效应，同时可引起脑内和组织切片中PGE含量增高；该反应可被PG合成抑制剂阻断。是病毒感染引起发热的重要EP。

12、与IL-1和TNF不同的是，IFN反复注射可产生耐受性。 4、白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6) 来源：单核、成纤维细胞和内皮细胞。由内毒素、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等诱导产生。性质：是由184个氨基酸组成的蛋白质，分子量21KD。作用：可引起发热，但作用弱于IL-1和TNF。参与发热的实验依据： 给动物脑室内注射IL-6，可引起体温明显的增高，可被布洛芬和吲哚美锌阻断；发热期间，血浆中IL-6的活性明显增高。5、巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）来源：巨噬细胞性质：肝素-结合蛋白质，有MIP-1和MIP-1两型，分子量8KD 。作用：可引起发热。参与发热

13、的实验依据：静脉注射，可引起家兔剂量依赖性单峰热。（2） EP的产生和释放是一个复杂的细胞信息传递和基因表达调控的过程。经典的产内生致热原细胞活化方式主要包括两种：Toll样受体介导的细胞活化T细胞受体介导的T淋巴细胞活化途径三、发热时的体温调节机制（EP升高体温中枢“调定点”的机制 ）(Mechanisms of set point elevation caused by EP)(1） 体温调节中枢1.基本中枢位于视前区-下丘脑前部（POAH)脊髓、脑干、下丘脑和边缘系统也参与体温调节。 大脑皮层 - 体温调节的行为性调节 2. 目前认为，体温调节中枢主要有两类: 正调节中枢 负调节中枢（1

14、）正调节中枢: 视前区-下丘脑前部 （POAH)冷敏神经元（血温低于调定点）促进产热热敏神经元（血温高于调定点）促进散热 对来自外周和深部温度信息起整合作用，损伤该区可引起体温调节障碍； 将致热原和发热介质注射到该部位可引起明显的发热反应；在发热时该部位可测到显著升高的发热介质。（2）负调节中枢位于:中杏仁核、 腹中膈（VSA）、弓状核主要对发热时的体温产生负向影响，因此称为负调节中枢。研究表明，POAH与VSA之间有密切的功能联系。当致热信号传入中枢后，启动体温正负调节机制： 一方面使体温上升 另一方面通过负性调节限制体温过度升高。正负调节综合作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程

15、。 (二)致热信号传入中枢的途径 血液循环中的EP都是一些大分子蛋白质（分子量为1530kD），不易透过血脑屏障，那么它是怎样进入体温中枢的呢？目前有几种看法： 通过血脑屏障转运入脑通过终板血管器作用于体温调节中枢通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号1、通过血脑屏障（brain barrier）转运入脑 EP虽然是大分子，不易透过血脑屏障，但血脑屏障存在对蛋白质分子的可饱和转运机制，可使IL-1、IL-6、TNF等转运入脑。（在正常情况下，该机制转运的EP量极微，不足以引起发热）。但在炎症和损伤时，血脑屏障的通透性增大，可使大量的EP进入中枢，直接作用于体温调节中枢引起发热。也有可能从脉络丛

16、渗入或易化扩散进入脑内 2、下丘脑终板血管器（OVLT）OVLT位于第三脑室的视上隐窝上方，紧靠POAH：该区域的毛细血管属于有孔毛细血管，是血脑屏障的薄弱部位。 EP直接入脑，作用于POAH的神经元。 EP血管外间隙中的巨噬细胞和神经胶质细胞释放新的信息介质POAH的神经元3、 通过刺激迷走神经 (via stimulation of vagus nerve) 切除动物隔下迷走神经或迷走神经肝支后，腹腔注射IL-1，或静脉注射LPS可不引起发热。(三) 发热中枢调节介质能介导EP调节体温调定点的介质称为中枢性发热介质。 正调节介质 使调定点上移的介质 负调节介质 使调定点下移的介质 1、正调

17、节介质 前列腺素E (PGE)环磷酸腺苷 (cAMP)Na+/Ca2+比值促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 一氧化氮 （NO）（1）前列腺素E (PGE )实验依据：1、EP引起发热时，动物CSF中PGE水平升高。2、在体外，ET和EP都能刺激下丘脑组织合成和释放PGE。3、动物脑室注射PGE可引起明显的发热。4、PGE合成抑制剂可降低EP引起的体温升高。（2）环磷酸腺苷(cAMP) 50年代末研究咖啡因、茶碱的致热作用时发现，这些药物可引起脑内cAMP浓度升高。研究表明cAMP参与发热的中枢调节：外源性cAMP注入脑内能迅速引起发热；静脉注射EP引起发热的同时，可使脑脊液中cAMP含量明

18、显升高，其升高程度与体温呈明显正相关；注射磷酸二酯酶抑制剂在增加脑内cAMP浓度的同时可增强EP的致热作用，而磷酸二酯酶激动剂在降低cAMP浓度的同时可减弱EP的致热作用。cAMP在EP升高调定点的过程中可能发挥重要作用（3）Na+/Ca2+比值 0.9%NS (Na+)灌注动物侧脑室时，可引起明显 的体温升高；当加入CaCl2时则可防止Na+引起的体温升高。 用降钙剂灌注时，也可使体温升高。据此提出，Na+/Ca2+比值可影响体温调定点，比值与调定点成正比。我国学者通过系列研究发现： 用降钙剂EGTA灌注侧脑室引起发热时，脑脊液中cAMP浓度升高； 若事先灌注CaCl2，则可抑制EGTA及E

19、T引起的体温上升和cAMP浓度的升高。 据此，进一步提出EP通过升高下丘脑体温调节中枢内Na+/Ca2+比值，导致cAMP浓度升高，引起体温调定点上移，这是多种致热原引起发热的重要机制。EPs下丘脑Na+/Ca2+比值cAMP调定点上移（4）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 主要分布于室旁核和杏仁核。它作为中枢发热介质的实验依据有：1、向中枢注入CRH，可引起脑温、结肠温升高；2、IL-1、IL-6等可刺激离体或在体下丘脑释放CRH；3、IL-1、IL-6引起的发热，可被CRH受体拮抗剂或单抗阻断。 （5）一氧化氮（nitric oxide，NO） ：为一新型的神经介质，参与广泛的生理、病理

20、过程。与发热的关系： 作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温上升；刺激棕色脂肪组织的代谢活动，导致产热增加；抑制发热时负向调节介质的合成和释放。2、负调节介质 精氨酸加压素（下丘脑腹隔区VSA神经元）(arginine vasopressin) -黑素细胞刺激素（腺垂体分泌） (-melanocyte-stimulating hormone, -MSH) 膜联蛋白A1 (annexin A1） 白细胞介素-10（IL-10）（1） 精氨酸加压素(arginine vasopressin，AVP)下丘脑产生研究表明： 脑内微量注射AVP或经其他途径注射具有解热作用；在不同的环境温度中，

21、AVP的解热作用对体温调节的效应器产生不同的影响：在25中，AVP的解热效应主要表现在加强散热，而在4中，则主要表现在减少产热。这说明AVP是通过中枢机制来影响体温的；AVP拮抗剂或受体阻断剂阻断AVP可加强致热原的发热效应。如大鼠IL1性发热可被AVP减弱，但脑内注射AVP拮抗剂DDAVP可完全阻断这种解热效应；AVP受体阻断剂则可明显增强IL1性发热。（2）-黑素细胞刺激素（-MSH） 由腺垂体分泌，其解热和降温作用表现为：脑室内或静脉内注射MSH都有解热作用；在EP性发热期间，脑室中隔区MSH含量升高，而且将MSH注射于此区可使发热减弱，说明其作用位点可能在这里；MSH的解热作用与增强散

22、热有关：在使用MSH解热时，兔耳皮肤温度增高，说明散热加强 ； 内源性MSH能够限制发热的高度和持续时间：将MSH抗血清预先给家兔注射（以阻断内源性MSH的作用），再给IL1致热，其发热高度明显增加，持续时间显著延长。（3）膜联蛋白A1(annexin A1) 又称脂皮质蛋白1（lipocortin1），20世纪80年代发现的一种钙依赖性磷脂结合蛋白。它在体内分布十分广泛，但主要存在于脑、肺等器官之中。目前的研究发现，糖皮质激素发挥解热作用依赖于脑内膜联蛋白1的释放。研究中观察到，向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1，可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热反应。这些资料表明，

23、膜联蛋白-1有可能是一种发热体温中枢负调节介质。（4） 白细胞介素10（IL-10） 由T淋巴细胞、单核细胞、角质细胞和活化的B细胞产生，分子量3540KD。能够抑制LPS诱导的各种动物的发热反应。主要证据： 给动物脑室或静脉内注射IL-10，可明显抑制LPS引起的发热所产生的IL-1、TNF和IL-6的增高。这些资料表明，IL-10有可能是一种发热体温中枢负调节介质。 3.热限(febrile ceiling) 发热时体温上升的高度被限制在一定范围内（通常散热，体温上升(调定点上移)表现：畏寒、寒战、皮肤苍白、鸡皮2.高热持续期(Persistent Febrile Period )特点：产

24、热和散热在较高水平上保持相对平衡（新调定点）。产热散热，产热=散热表现：自觉酷热，皮肤干燥、口渴3. 体温下降期(Defervescence Period)特点：体温调定点，散热，产热，产热散热，体温回降 (调定点回到正常水平)表现：皮肤血管扩张，出汗多 总结：发热时体温升高要经过的环节？第三节发热时机体的功能和代谢变化(Functional and metabolic changes induced by febrile response)发热不是独立的疾病，而是多种疾病所共有的病理过程和临床表现发热是疾病的重要信号。发热反应是机体对疾病的一组复杂的病理生理反应，不仅包括体温的升高，内分泌、

25、免疫和诸多生理功能也广泛激活、急性期反应发生。1、 物质代谢变化体温升高1，代谢率升高13%。表现：糖代谢：糖分解，糖原贮备，乳酸脂肪代谢：脂肪分解，脂肪贮备，酮症蛋白质代谢：蛋白质分解，负氮平衡水、盐及维生素代谢 体温下降期：脱水 组织的分解代谢增强：细胞内钾释放,高钾血症代谢率升高对机体的影响：组织消耗、血糖升高、组织相对缺氧、乳酸升高、水、维生素等物质的消耗增多。二、生理功能变化1、中枢神经系统发热时的主要症状集中在中枢神经系统，病人感到头痛、头晕、嗜睡，严重时出现谵语和幻觉。机制：主要是致热因子，如PGs，IL-1 等的直接作用所致。PS：高热惊厥（febrile convulsion

26、） 多发生于6个月至4岁的幼儿，通常在高热24小时内出现，发病率相当高，可占婴幼儿惊厥的30%，且在1/3的患儿中造成脑损伤。其发生与下列因素有关：遗传因素：部分患儿表现为单因素常染色体显性遗传；脑缺氧：高热引起代谢率升高，耗氧量增加，导致脑相对缺氧；EPs和高温的直接作用：EPs具有一定的致癫活性，导致神经元出现痫性放电，引起惊厥；高温 ，也可使神经元产生异常放电。2、循环系统(1)心率加快:体温升高1，心率增加18次/分。但某些发热时例外，如伤寒时，心率增加不明显，一般不超过90次/分。机制：致热因子引起的交感神经兴奋。 体温升高本身使窦房结的兴奋性增高 。（2）心输出量增加 可增加组织的供氧量。 但是，心率过快则会使心输出量下降，所以发热病人应安静休息，避免心率过快引起心输出量下降；另外，上述变化使心肌耗氧量增加，对原有心脏疾病可诱发心衰。 退热时可能因大汗淋漓而导致循环衰竭3、呼吸系统 表现：呼吸加深加快、增加氧气的摄入和CO2的呼出。 机制：血温酸性代谢产物呼吸中枢兴奋 刺激呼吸中枢 结果：有可能造成呼吸性碱中毒。4、消化功能障碍表现：食欲不振、恶心、厌食、腹胀、便泌等。机制：（1）交感神经兴奋，消化液分泌减少，胃肠蠕动减慢，食物在胃肠道积滞；（2）中枢性厌食，主要是PG的作用。三、防御功能改变 1、抗感染能力的改变