药品注册的国际技术标准

1、新原料药中的杂质1.介绍本文件主旨为那些尚未在任何地区或成员国注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本指导原则不适用于临床研究期间所使用的新原料药，不涵盖生物及生物技术产品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药及来源于动植物的粗制品。新原料药中的杂质应分两个方面阐述：化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、报告生成（report generation）、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质界定的指南。2. 杂质的分类杂质可分为下列类型：有机杂质（与工艺和药物有关的）。无机杂质残留溶剂有机

2、杂质可能会在新原料药的生产过程中和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括：起始物副产物中间体降解产物试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括：试剂、配位体、催化剂重金属或其他残留金属无机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。不包括在本文件中的杂质为：外源性污染物，不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制的；多晶型；对映体杂质。3.杂质报告和控制的说明3.1

3、有机杂质申报者应对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那些实际存在的和潜在的杂质进行综述。该综述应建立在对合成所涉及的化学反应、由原材料引入的杂质及可能的降解产物进行合理地、科学地评估的基础上。可以局限于根据化学反应以及相关条件下可能会产生的杂质进行讨论。此外，申报者还应对新原料药中杂质检测的实验室研究工作进行综述。其内容包括对研制期间的和模拟上市的所有批次产品的实验结果，以及为鉴定在储存期间可能产生的潜在杂质而进行强力破坏试验的结果（见ICH指导原则Q1A稳定性项下）。同时应对那些模拟上市的原料批次中的杂质概况和用于研制开发过程的原料批次中的杂质概况进行比较，并讨论任何不同之处。申报

4、资料中应对那些在新原料药中实际存在的，含量大于（）附件1中鉴定阈值的杂质（例如：以原料药的响应因子计算）的结构特征进行描述。应该注意，在模拟上市的批次中，所有出现的大于（）鉴定阈值的在杂质应予以鉴定；也应同样鉴定在推荐的放置条件下的稳定研究中发现的大于鉴定阈值的降解产物；当某个杂质无法鉴时，申报资料中应包括对该杂质所进行的不成功的实验研究的概述。如果已尝试过鉴定含量不大于（）鉴定阈值的杂质，那么把这些研究结果也进行报告时很有用的。通常没有必要对含量在鉴定阈值一下（）的杂质进行鉴定。然而，对那些含量不大于（）鉴定阈值但仍可能产生不寻常或毒性药理作用的潜在杂质，仍应建立分析方法。所有杂质均应按照本

5、指导原则后续章节中的要求来界定。3.2 无机杂质无机杂质通常按药典或其他适合的方法来检测和定量。在新药的研制过程中，应对遗留在新原料药中的催化剂进行评估。在新原料药规范中是否收载无机杂质检查项目，应进行讨论。认可标准应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。3.3溶剂应按ICH Q3C“残留溶剂”指导原则的要求，对新原料药生产过程中所用溶剂的残留量控制进行讨论和申报。4.分析方法注册申请中应提供书面文件，证明分析方法是进过讨论并适用于杂质的检测和定量（见ICHQ2A及Q2B分析方法论指导原则项下）。技术因素（如生产能力与质控方法）可用于说明为什么在拟上市产品中采用其他的阈值。阈值采用两位小数（见

6、附件1）并不代表常规质量控制中分析方法的精度。因此，只需经过验证和论证，可以使用较低精度的技术（如薄层色谱法）。如果研发制所采用的分析方法和准备上市产品的分析方法不同，在申报资料中应予以讨论。分析方法的定量限应不大于报告阈值。可用各种技术测定有机杂质的含量，这些技术包括把杂质的响应值与适当的参比对照品的响应值比较或与药物本身的响应值比较。应根据使用目的，对分析过程中用于控制杂质的参比对照品记性定性和定量。可用原料药作为标准物质来估计杂质的量，如果原料药和杂质的响应因子比接近，只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际的杂质量，该方法仍是可行的。用于估计已鉴定或未鉴定杂质的认可标准和分析方法可基于

7、分析的假设（例如：相同的检测响应等）。为此，这些假设也应在注册申请中加以讨论。8.术语化学方面的研究开发（Chemical Development Studies）：对原料药合成工艺进行放大、优化以及论证的研究。对映体杂质（Enantiomeric Impurity）:与药物具有相同的分子式，但其分子中原子的空间排列不同并且为非镜像叠加的化合物。外源物质（Extraneous Contaminant）：来源于生产工艺以外的杂质。草药（Herbal Products）:以植物和/或植物药制品为活性组分制成的药物制剂。在一些传统药中，可能也含无机物的材料或动物组织。已鉴定的杂质（Identifie

8、d Impurity）:已确证了其结构特征的杂质。鉴定阈值（Identified threshold）：杂质应被鉴定的限定值。杂质（Impurity）：存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。杂质概况（Impurity Profile）：对存在于某一新原料药中的已鉴定或未鉴定杂质情况的描述。中间体（Intermediate）：化学合成新原料药的过程中所产生的某一组分，必须进一步进行结构改变才能成为新原料药。配位体（Ligand）:对金属离子具有很强亲和力的试剂。新原料药（New Drug Substance）:先前尚无在某一地区或成员国注册的具有治疗作用的活性部分（或成为

9、新分子体或新化学体）。它可以是某种已获批准的药物的一种复合物、简单的酯或盐。多晶型（Polymorphic Forms）:某一药物的不同结晶形态。包括溶剂化或水合物（伪晶体及无定型）。潜在杂质（Potential Impurity）：按照理论推测在生产或储存过程中可能产生的杂质。其在新原料药中可能存在，也可能不存在。界定（Qualification）：是获得和评价一些数据的过程，这些数据用于建立安全的阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保生物安全性。界定阈值（Qualificated threshold）:杂质应被界定的限度值。试剂（Reagent）：一种与起始物、中

10、间体或溶剂不同的物质，在新原料药的生产中使用。报告阈值（reporting threshold）：杂质应报告的限度，即Q2B中的“报告水平（reporting level）”。特定杂质（Specified Impurity）：在新原料药规范（标准）中规定要检测并有特定的认可标准的杂质。它可以是已鉴定或未鉴定的杂质。起始物（Starting Material）：在新药的合成中，作为一种成分结合到中间体或新药中的物质。起始物通常市场上有供应，并具有确定的化学物理性质和结构。未鉴定杂质（Unidentified Impurity）：未获得结构特征，仅通过定性手段（如：色谱保留时间）来定义的杂质。非特

11、定杂质（Unspecified Impurity）：在新原料药规范（标准）中，其限度在总认可标准中控制而不单独控制的杂质。附件1阈值每日最大剂量1报告阈值2,3鉴定阈值3界定阈值32g/d0.05%0.10%或1.0mg的每日摄入量（取阈值低者）0.15%或1.0mg的每日摄入量（去阈值低者）2g/d0.03%0.05%0.05%注：1每日服用原料药的量。2能否制定较高的报告阈值，应经过科学验证。3如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的阈值。附件2申请文件中杂质鉴定或界定结果报告的实例附件只是实例，并不作为杂质检测结果在申请文件中呈报的模板。原始数据通常不呈报。例1：每日最大剂量0.5g报告阈值

12、=0.05%鉴定阈值=0.10%界定阈值=0.15%“原始”结果（%）报告结果（%）（报告阈值=0.05%）计算出杂质每日总摄入量（TDI）（mg）(修约值，mg)判断鉴定（阈值0.10%是否超出？）界定（阈值0.15%是否超出？）0.044不报告0.2否否0.09630.100.5否否0.120.121）0.6是否1）0.16490.161）0.8是是1）例2：每日最大剂量0.8g报告阈值=0.05%鉴定阈值=0.10%界定阈值=1.0mg TDI“原始”结果（%）报告结果（%）（报告阈值=0.05%）计算出杂质每日总摄入量（TDI）（mg）(修约值，mg)判断鉴定（阈值0.10%是否超出？）界定（阈值1.0mg TDI是否超出？）0.0660.070.6否否0.1240.121.0是否1）,2)0.1430.141.1是是1）注：1）鉴定后，如果确定的响应因子和原假设明显不同，应检测所存在的杂质的实际量，并重新评价界定阈值（见附件1）。2）要验证是否超过阈值，报告的结果