有机合成设计（长春应化所）进展.ppt

1、有机合成方法研究进展,一、前 言,(1).有机合成是有机化学中最富活力的领域 有机合成是表现有机化学家非凡创造力的重要舞台；是有机化学中永不枯竭的研究资源；是推动有机化学发展的永恒动力。 现在已知结构的有机化合物大约有10多万种，其中大部分都是有机合成的产物。许多天然存在的有机化合物，包括复杂的天然产物，都可以用有机合成方法制得。 有机化学家在解决有机合成问题过程中，全面发展了有机化学：化学结构理论，反应理论，合成方法，结构鉴定方法等。,有机合成的历史回顾,1. 尿素的合成 （1828年，德国化学家 Wohler）,有机化学的开始,2. 颠茄酮的合成,1) 1902年，德国化学家 Willst

2、atter (1915年获Noble 化学奖）,21 steps, overall yield 0.7%,2）1917年，英国化学家 Robinson (1947年获Noble 化学奖）,3 steps, overall yield 90%,Robinson为什么能发现这条合成路线？,Mannich Reaction (1912),3. 维生素B12 的合成 （Woodward, 1977年）,在Woodward及Eschenmoser 领导下, 经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。 将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。,因在1945-19

3、54年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965 年获Noble 化学奖,E. J. Corey, (1990年获Noble 化学奖),如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。,逆合成分析 (Retrosynthetic analysis),Woodward (1981) 红霉素的全合成,Y. Kishi (1987) 海葵毒素的全合成,S. L.

4、 Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成,K. C. Nicolaou b. 先合成若干片段，最后将各个片段连接成目标分子的片段组合法。 * 在实际的合成中，采用何种策略，则需要进行具体的分析。例如： 多肽合成可以选择肽链逐步增长法，即氨基酸残基是一个一个依次加上去的。另一种是片断组合法，即先合成一些小的肽段，然后再将小肽段偶联成多肽。,两种多肽合成策略比较 （合成一个多肽a-b-c-d-e-f-g-h) 肽链逐渐增长法 片断组合法 gh ab cd ef gh fgh abcd efgh efgh abcdefgh defgh cdefgh bcdefgh a

5、bcdefgh 产率: a7 (a8-1) a3 = alog28 （为多肽中氨基酸残基数目）,通过比较两种合成策略的优缺点选择合成策略：对于合成分子量不大的多肽，两种方法都可以采用。但是如果要合成分子量大的多肽，则一般应采用片断组合法。例如，合成含有32个氨基酸残基的多肽，如果要求总的产率为30%, 对于片断组合法，则要求每一步的平均产率为78%；而对于肽链逐步增长法，则要求每一步产率为96.2%。,（2）拆分法(Disconnection approach),拆分法是为了解决复杂有机分子全合成的合成路线设计发展起来的一种合成设计理论。它的基本思想是将目标化合物分子拆分成一系列片段，应用化学

6、反应知识，确定每一个片段相对应的起始原料和化学反应。例如：,所有的起始原料确定后，再设计全合成路线。在实施合成时，可以采用逐步合成法或片段组合法进行合成。,（3）计算机辅助有机合成路线设计,a. 化学信息学和化学信息数据库 与有机合成有关常用数据库： * 现有化学品数据库 * 有机化学反应数据库 * 合成方法和转化数据库 * 合成方法参考文献库 * 保护基团数据库 * 杂环合成数据库,b. 应用各种数据库设计合成路线 * 整体设计法： 目标化合物 三维结构 数据处理 搜索（从所选择数的据库中） 修改 可能合成路线 * 分步设计法： 先将目标化合物分解为结构单元，再按数据库提供的信息，一步一步进

7、行设计。,（4）生物技术在有机合成中的应用,长期以来，化学的理论和技术对于促进生物学科的发展起了极其重要作用。随着现代有机合成发展的需要，生物技术在有机合成中的应用越来越引起人们的重视。毫无疑问，生物技术不可能代替传统的有机合成技术，但是，生物技术的引进，将大大扩展人们的视野，丰富了有机合成的内容。 生物技术在有机合成中的应用主要包括以下两个方面:,酶在有机合成中的应用： 催化特殊有机合成反应，特别是复杂手性分子的合成。 酶促反应的底物适应性、反应效率高、有机溶剂中的酶促反应。 基因工程在有机合成中的应用： 合成用一般化学方法难以合成的复杂有机分子。,目的基因 + 载体DNA 重组DNA 宿主

8、细胞（转基因生物） 复制 表达 蛋白质（酶） 代谢产物（目标有机分子）,2合成试剂 （1）活性中间体 活性中间体 具有很好的离去基团化合物。 常见的活性中间体主要有酰氯、酸酐等。 R-COCl (RCO) 2 O 这类中间体的缺点是容易引起-碳原子的消旋化。新发展的活性中间体很多，例如：,活性酯与氨基或羟基反应。其特点是不容易引起消旋化。,活性氨基化合物：质子化的核苷 3-亚磷酰胺(protonated phosphoramidite)是DNA固相合成所应用的活化单体。,氯甲基酮衍生物： R-COCH2Cl 是良好的烷基化活性中间体，容易与氨基和巯基等发生烷基化反应。,（2）基团活化试剂 在有

9、机合成中，需要活化的基团主要是羧基和羟基等。常用的羧基活化剂有SO2Cl和酸酐等；羟基的活化剂有对甲基苯磺酰氯等。 新发展的基团活化剂主要是使反应条件温和，减少副反应的发生。例如Cl-COOEt是一种理想的羧基活化剂：,（3）偶联试剂 偶联剂在缩合反应，如酰胺和酯键的形成具有重要应用价值。重要的偶联剂主要有： DCC,DCC通常用来作为肽键和酯键合成的偶联剂：,b. Woodward试剂 Woodward试剂本身是一种脱水剂。它先在碱作用下开环，形成一个类似于碳二亚胺的活性碳原子。反应过程如下。 Woodward试剂应用范围比 DCC 小。它的优点是产率高，方法简便。缺点是容易产生消旋化。,(

10、3) 芳香磺酰氯 芳香磺酰氯广泛用于醇羟基的活化。 通常使用的芳香磺酰氯是2,4,6-三甲基苯磺酰氯 (MS) , 2,4,6-三异丙基苯磺酰氯 (TPS) 和对甲基苯磺酰氯 （p-toluenesulfonyl chloride）。不同的芳香磺酰氯对不同的羟基有选择性。,对甲基苯磺酰氯 三甲基苯磺酰氯 (MS) 2,4,6-三异丙基苯磺酰氯 (TPS),（4） 其它重要合成试剂 Grignard 试剂： Wittig 试剂：,（5）基团保护和去保护试剂 基团保护和去保护是复杂有机合成中的重要问题。需要保护的基团主要包括羧基、巯基、羟基和氨基等。已有的保护基团种类很多，去保护基条件也各不相同。

11、基团保护和去保护试剂研究的发展方向是反应条件温和，具有高选择性。例如：,氨基保护,b. 羧基保护,c. 羟基保护：单甲氧基三苯甲基(MMT), 双甲氧基 三苯甲基(DMT)或三苯甲基(trityl ) (常用来选择性保护第一醇羟基),* 在温和条件下, 仅有极少量的第二醇羟基或碱基上的氨基与单甲氧基三苯甲基氯作用。* 用 80% 的乙酸或吡啶-乙酸处理, 即可以除去这类保护基。,取代的-酮酰基 (-keto acyl) 保护醇羟基: * 在中性条件下, 用水合肼处理可以方便地除去。,四氢吡喃基 (THP) 保护醇羟基:,* 是保护醇羟基广泛应用的方法。 该保护基的引入和除去均在酸性条件下进行，

12、保护产物对碱稳定。,上述反应中，由 2,3-二氢吡喃与糖羟基形成的 THP 醚有一个不对称中心, 因而存在两个光学异构体:,这两种异构体的某些物理性质, 如熔点、Rf 值等都有所不同, 因此在分离过程中常常会引起麻烦。 为了克服这一个缺点, 可以用 5,6-二氢-4-甲氧基-吡喃代替 2,3-二氢吡喃。 这样可以得到不含手性碳的 THP 醚。,d. 巯基的保护: 对羟基汞-苯甲酸 (用于-巯基乙醇脱保护基),4催化剂,（1）选择性催化剂 发展各种类型的选择性催化剂，特别是手性催化剂是近年来最受重视的研究领域之一。铑催化剂用于手性加氢就是其中一个例子。,（2）多功能催化剂a. 单功能催化剂：常见

13、的催化剂，如酸碱催化剂等，大多数都是单功能催化剂。b. 双功能催化剂：催化剂分子含有两个活性基团，能对底物分子实施两个方向的作用，有利于底物价键形变、极化和定向，并对过渡状态起稳定作用。例如：,在吡啶酮存在下，O四甲基D葡萄糖的变旋速度可以提高7000倍。而用相同浓度的酸或吡啶则对反应速度影响很小。这是由于吡啶酮与 O四甲基D葡萄糖之间发生了多功能团相互作用的结果。,c. 多功能催化剂：酶是典型的多功能催化剂。酶通过它的催化活性中心的空间构型和活性基团，对底物进行全方位的影响：价键形变、极化，定向、定位，减低形成过渡状态的张力等。使反应可以在温和条件下高效率进行。,人工酶模型研究是人们探索发展

14、多功能催化剂的尝试。其中抗体酶的的成功是人工酶研究的重要里程碑。 抗体酶（abzymes）是 80 年代后期才出现的一种具有催化能力的蛋白质。其本质是免疫球蛋白，但是用人工的方法使其获得了酶的属性, 所以又称为催化性抗体(catalytic antibody)。,抗体酶的理论基础: 抗体蛋白的特性 抗体与酶相似，都具有识别特性，即选择性。它们与各自的配基（酶底物、抗体抗原）的结合特性，结合方式，动力学过程等都非常相似。 酶活性中心与底物形成过渡态理论 酶在催化底物发生化学变化过程中，处于酶活性中心的活性基团与底物相互作用形成稳定的过渡状态，从而大大降低了反应的活化能。因此，构建一个对某种过渡状

15、态具有最佳缔合状态的抗体，就有可能观察到抗体催化相应底物发生化学反应的效果。,抗体酶的制备 过渡状态类似物（半抗原）的构建,半抗原(haptens)是一个结构比较稳定，在价键取向，电荷分布等都与过渡态相似的类似物。 对硝基苯酚磷酸胆碱酯（PNPDC）与对硝基苯酚碳酸胆碱酯在酶催化水解过程中所形成的过渡态结构相似。因此，把 PNPDC 用作人工合成半抗原。, 应用单克隆抗体筛选技术制备抗体酶 将半合成的抗原给小鼠免疫注射和单克隆的筛选技术，获得单克隆抗体。最后再对已制备好的单克隆抗体进行筛选，并找到了对碳酸酯具有水解催化活性的抗体酶。由此产生的抗体酶具有酶的属性。它具有很高的专一性，例如，用对硝

16、基磷酸酯半抗原产生的抗体，只能水解对位硝基取代的碳酸酯，而对邻位取代物无效。抗体酶催化水解速度提高了12,000倍，并且其动力学性质符合米氏方程。,在抗体酶出现的短短几年中，已经有几十种抗体酶被克隆成功。由抗体酶催化的有机化学反应类型达二十多种，包括了几乎所有的有机化学反应类型。例如，酯的水解，消去应，酰胺键的形成和水解，内酯化，酯交换，Claisen 重排，Diels-Alder 反应，顺反异构化反应，脱羧反应，氧化反应和还原反应等。将抗体酶应用于有机合成研究也已经取得很大进展。,5合成技术（1）不对称合成技术(Asymmetric synthesis),基本原理：创造一个不对称的反应条件或

17、环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得到手性纯化合物。 a. 应用不对称前体合成法：设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。,实例：Corey 法合成手性纯氨基酸即属 于不对称加成途径。,b. 应用不对称催化剂合成法：制备一种具有特殊空间结构的加氢催化剂，这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进行加成。,实例：铑（1）络合物为催化剂的均相催化氢化法。,（2）固态有机反应法(Solid state organic reactions)*此法也称为无溶剂有机合成法*

18、基本原理：某些有机化合物分子在固态下（无溶剂或有少量溶剂存在下），通过研磨、加热、光照或超声辐射等可以直接发生化学反应。*主要反应类型：重排反应、氧化还原反应、偶联反应、缩合反应、Michael加成等。也可应用于酶催化有机化学反应。*特点：操作简单，成本低，具有较高的反应效率和选择性。,实例 1： 酚的氧化反应 * 等摩尔的氢醌与硝酸铈（IV）铵混合后，研磨5-10小时，然后放置2天，可得到高产率氧化产物醌。在超声辐射条件下，则反应可在2 小时完成。,实例 2： 无溶剂体系中的酶促反应 无溶剂体系中的酶促酯化反应： CH3(CH2)8COOH + CH3(CH2)4CH2OH 聚丙烯吸附脂肪酶

19、 研磨 CH3(CH2)8COOCH2(CH2)4CH3 *其他反应类型：肽合成、氨解、酯交换、糖苷合成等。,（3）固相合成技术(Solid phase synthesis)基本原理：每一步反应的产物都以固相形式存在。在整个过程中，反应物与产物始终在不同的相中。,适用范围：多肽、核酸、非天然大分子化合物、杂环化合物、天然有机化合物等。 特点：可以合成大分子化合物，产物不需要分离纯化，收率高，可以实现自动化合成操作。 实例： a. 多肽的固相合成 1962年，美国生物化学家 R.B.Merrifield 发展了一种新的合成方法多肽固相合成法。这是多肽合成化学的一个重大突破。它的最大特点是不必纯化

20、中间产物，合成过程可以连续进行，从而为多肽合成自动化奠定了基础。现在广泛应用的蛋白质自动合成仪就是在这个基础上发展起来的。,先将所要合成的目标多肽的 C端氨基酸羧基以共价键形式与一个不溶性的高分子树酯相连，然后以这一氨基酸的氨基作为多肽合成起点，同其它氨基酸的羧基 ( 已经活化) 作用形成肽键。不断重复这一过程，即可以得到目标多肽产物。 通常是选择聚苯乙烯为载体。先在树酯的苯基上引进氯甲基，将目标多肽的端羧基与苄氯作用形成苄酯第二个氨基酸的氨基用叔丁氧羰基保护后，以DCC为缩合剂，形成肽键，重复这个程序，则可以合成目标多肽：,根据以上原理设计的多肽自动合成仪，已经成为蛋白质合成重要工具。 b.

21、 核酸的固相合成: c. 天然产物的合成：,（4）组合化学法（Combinatorial synthesis） 基本原理：将排列组合原理与固相合成技术相结合发展起来的新的合成慨念和技术。 适用范围：肽库、寡聚核苷酸库以及非肽库的合成。 特点：可以同时制备大量的不同结构的异构体（可以同步合成一百万个以上的多肽异构体分子），操作简单，合成操作与生物活性筛选可以同时进行。是目前新药筛选的一种重要方法。,组合合成法的概念 组合合成是近年来发展起来的一种新的合成概念。它的基本思想是巧妙地应用合成策略和程序（排列组合，固相合成法），从某种单体或单元出发，快速合成大量的寡聚物异构体，并进行生物活性筛选。 一

22、个由 n 个单体或结构单元所组成的寡聚物，如果每个位置上可能置换的单元数（即不同的单体或结构单元数目）为 x ，则可能产生的寡聚物异构体数目为 xn。例如，二肽是由两个氨基酸组成的肽，它的结构单元是20种不同的氨基酸，因此，用20种氨基酸组合成二肽时，能产生202 = 400个不同的二肽。当组合成六肽时，则产生 206= 64,000,000个六肽异构体。通常，将这种寡聚物异构体的组合称为库。例如二肽库（含有400个二肽异构体）和六肽库（含有64,000,000个六肽异构体）等。最重要的是肽库和寡聚核苷酸库。近年来，有关非肽库的研究也获得了很大的进展。,组成合成法合成多肽： 目前应用最广的组合

23、合成法是均分合成法。在均分合成法中，每一个合成步骤分别合成出 x 组中间体，将这些中间体混合均匀后平均分成 x 份，并分别延长一个结构单元。反应产物再混合均分成 x 份，再延长一个结构单元，直至完成全部合成。该法合成多肽的基本过程可以用下面例子来说明。 合成目标：C-端为Ala, 其它三个氨基酸组成为Glu和Phe的二肽。这种类型的二肽库共有异构体数目应为32=9个。 合成过程：,树脂 + AABoc 第一步：树脂分别与三种 氨基被保护的氨基酸连接 树脂AlaBoc 树脂GluBoc 树脂PheBoc 第二步：将以上产物脱Boc后混合, 均分成 三份，分别与Ala, Glu, Phe 中的一

24、种进行缩合 （加Ala） （加Glu） （加Phe） 树脂AlaAla 树脂AlaGlu 树脂AlaPhe 树脂GluAla 树脂GluGlu 树脂GluPhe 树脂PheAla 树脂PheGlu 树脂PhePhe, 第三步：混合肽不须与树脂解离, 直接进行生物活性筛选， 用HPLC分离和纯化 9 种二肽异构体 * 现在应用该技术可以同步合成上百万个多肽分子，并同时进行生物活性筛选。组合合成法与传统的合成方法相比较，最大的特点是可以同时制备大量不同结构的多肽异构体，而且简化了百分之八十以上的操作步骤，是一个高效率低成本的理想合成法。,酶对所催化的底物分子表现出不同的选择性。对于大多数酶来说，选

25、择性是相对的。这类酶的一个重要特性是可以催化某些非天然底物，表现出广泛的底物适应性。这是酶能够应用于有机反应研究和有机合成的基础。,酶催化有机化学反应的主要类型 反应类型 酶 底物 产物 水解反应 酯酶 羧酸酯 羧酸、醇 脂肪酶 甘油酯（脂肪） 脂肪酸、甘油 蛋白水解酶 蛋白质,多肽, L-氨基酸,羧酸, 羧酸酯,脂肪 脂肪酸,甘油,醇 淀粉水解酶 淀粉 D-葡萄糖 纤维素酶 纤维素 D-葡萄糖 溶菌酶 细胞壁多糖 N-乙酰胞壁酸、 N-乙酰葡萄糖胺等 环氧化物水解酶 环氧化物 醇 晴水解酶 晴化物 酰胺,羧酸,氧化-还原 脱氢酶(含NAD+) 醇,酚 醛,酮,醌 反应 醛,酮,醌 醇,酚 脱

26、氢酶(含FAD) 含活泼氢烷烃 烯烃 活泼烯烃 烷烃 单加氧酶 烷烃,芳烃,酚 醇,酚 烯烃 环氧化物 双加氧酶 芳烃 酚 二酚 二元羧酸 氧化酶 氨基酸 -酮酸 面包酵母 醇,酚 醛,酮,醌 醛,酮,醌 醇,酚 含活泼氢烷烃 烯烃 活泼烯烃 烷烃 裂合反应 醛缩酶 多元醇 醛和酮 醛和酮 多元醇 卤化和脱卤 卤素过氧化物酶 氯,溴,碘化合物 醇, 环氧化物等,许多上述酶促反应都可以用于有机合成目的。 例如： a. 手性化合物的拆分 酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催化活性。消旋化氨基酸的氨基经乙酰化以后，用蛋白水解酶水解。 水解酶只能识别并且水解由L-氨基酸形成酰胺键，因此可以将L氨

27、基酸游离出来。而蛋白水解酶不能识别 D-氨基酸形成的酰胺键，因此仍以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的。,b. 酶催化的醛和酮立体选择性还原 脱氢酶可以选择性还原醛或酮生成手性醇。在脱氢酶作用下，氢可以定向地从醛或酮的一个潜手性面（re-face或si-face）进攻，从而产生(R)-或(S)-醇。例如乙醛在酵母醇脱氢酶(YADH)催化下的还原反应。,-酮酸的还原是糖代谢过程中重要的反应类型之一。例如丙酮酸在乳酸脱氢酶(LDH)催化下还原成L-乳酸，反应具有良好的立体选择性。,c. 有机介质中的酶促有机化学反应 对于大多数有机化学反应来说，水并不是一种适宜的溶剂。因为大多数有机化合物在水介质中难溶或不溶。而且由于水的存在，往往有利于如水解、消旋化、聚合和分解等副反应的发生。长期以来，人们一直认为生物功能大分子如蛋白质（包括酶、抗体、受体等）、核酸等都只能在水溶液中实施其各自的生物功能，水溶液是这些生物大分子存在及相互作用的唯一介质。这种思想极大地限制了人们对这些生物功能大分子的全面了解。1984年A.Zaks 和A.M.Klibanov 首次发表了关于非水相介质中脂肪酶的催化行为及热稳定性的研究报道，引起了广泛的关注。传统的酶学领域迅速产生了一个全新的分支-非水酶学。现在非水酶学