免疫学实验课件：MHC-抗原提呈分子

1、,公布3天前去世,1980年的诺贝尔医学奖颁给了3位免疫遗传学家,for their discoveries concerning “genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions”,George Snell(1903-1996) 美 Jackson Laboratory发现了决定异体移植可能性的遗传因子，首创组织相容抗原的概念。 Jean Dausset(1916-) 法 Universit de Paris, Laboratoire Immuno-Hmat

2、ologie验证了人体组织相容抗原的存在，并阐明其遗传因子。 Baruj Benacerraf (1920-) 美 Harvard Medical School 表明了这些遗传因子的实际作用是调控免疫细胞间的相互作用，调节免疫反应的强度。,major histocompatibility complex ( MHC ),主要组织相容性复合体及其编码分子,主要组织相容性复合体系统的发现,George D. Snell 1940s 发现皮肤移植在同系小鼠体 内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。,根据实验现象提出的问题： 1.导致排斥反应发生的物质是什么？ 2.这种排斥反应的发生是否与遗

3、传背景有关？ 3.这种排斥反应的本质是什么？,移植抗原,主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)：脊椎动物某一染色体上（人第6号染色体）编码主要组织相容性抗原，控制细胞间相互识别，调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。,MHC分子：指由MHC基因所编码的基因产物，又称为主要组织相容性抗原，因为这些抗原在器官移植中代表供受双方的组织相容程度，故而亦称为移植抗原或相容性抗原。,MHC H-2复合体 HLA复合体 小鼠H-2分子 人类HLA分子,MHC是免疫系统三种主要抗原识别分子之一（即 TCR、BCR、MHC）,人：6号染色体；小鼠：17号染色

4、体,第一节 MHC结构及其多基因特性,17号染色体，长约1500 kb 类基因：K、D、L座位 类基因：I-A、I-E座位 （I指immune） III类基因：血清补体成分,1. 小鼠H-2基因复合体结构,一、经典的MHC-I类基因和MHC-II类基因,2.人HLA(human leukocyte antigen)基因复合体结构,6号染色体，长约3600 kb 类基因：B、C、A座位 类基因：DP、DQ、DR座位 III类基因：血清补体成分,HLA复合体：即人MHC，位于人类第6号染色体短臂6p21.31，长约3600kb，是迄今已知的人体最复杂的基因体系。 传统上分为类、类和类。 其中经典的

5、HLA、类基因产物具有抗原递呈功能，激活T细胞，参与调控特异性免疫应答，具有极为丰富的多态性。 其余为免疫功能相关基因，编码免疫功能相关抗原。,二、I类和II类基因的表达产物-HLA分子,HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点 I类分子由重链（链）和2m组成，分布于所有有核细胞表面 II类分子由链和链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞,HLA-I类分子,1、2为HLAI类分子与Ag结合的部位及I类分子被T细胞识别的部位 3为CD8分子的识别部位 2m：由15号染色体基因编码，有助于I类分子的表达和稳定性 胞浆区：氨基酸磷酸化后

6、有利于胞外信息向胞内传递 分布：所有有核细胞表面,HLA-II类分子,分子结构： 1、1为抗原结合部位 2、2为CD4分子识别部位 分布：仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如APC细胞、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞,三、免疫功能相关基因,血清补体成份编码基因：C4B、C4A和C2等 抗原加工提呈相关基因： 蛋白酶体亚单位基因（PSMB） 抗原加工相关转运体基因（TAP） HLA-DM基因：帮助抗原肽进入MHC-结合槽 TAP相关蛋白基因：产物tapasin，参与MHC-I类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈。 非经典类基因 HLA-E：抑制NK、部分T细胞。病毒逃避免疫监视和母胎耐受

7、。 HLA-G：抑制NK、部分T细胞。主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞。母胎耐受 炎症相关基因：TNF、转录调节基因（I-B）、HSP（炎症、应激、分子伴侣）、MIC（是NK细胞KAR的配体，启动NK杀伤活性）,第二节 MHC的多态性,多态性(polymorphism)指一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。 MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别，群体中各座位等位基因数量的变化。,抗原提呈，提高人群整体对感染的抵抗力 人群之间的多样性（对疾病的反应性和易感性） 同种异体器官移植排斥 法医鉴定,HLA是人体多态性最丰富的基因系统,连锁不平衡指分属

8、两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。 北方汉族人中等位基因使用频率 DRB1*0901 15.6%， DQB1*0701 21.9% 同时出现在一条染色体几率：15.6%21.9%=3.4%，实际是11.3%，是理论值3.3倍 单体型指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。 HLA单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。,单体型遗传方式,第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用,MHC结合并提呈抗原肽供TCR识别 MHC-I类分子凹槽接纳810个氨基酸残基 MHC-II凹槽接纳1317个氨基酸残基,抗原肽和MHC分子相互作用的分子基础,两种小鼠

9、MHC-接纳的抗原肽,第四节 MHC的生物学功能,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别 参与T细胞分化及中枢性免疫耐受。 MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者 MHC构成种群基因结构的异质性,MHC限制性（restriction）：TCR在识别抗原肽的同时，必需识别自身MHC分子的肽结合槽螺旋的多态性残基，才能使T细胞充分活化。,T细胞在胸腺中的发育过程,二、作为调节分子参与固有免疫应答 补体基因补体 非经典I类基因调控NK细胞活性 炎症相关基因调控炎症反应,1. HLA与器官移植 HLA分型（typing） 交叉配合（cross-mat

10、ch） 2. HLA分子异常表达和临床疾病 3. HLA和疾病关联 4. HLA与亲子鉴定和法医学,第五节 HLA与临床医学,1. HLA与器官移植,进行组织器官移植时，往往因供受者之间的HLA型别不同而发生移植排斥反应，其排斥反应的强弱依次为：,无亲缘关系者,亲属,同胞,同卵孪生儿,HLA-类分子的表达降低与肿瘤的发生有关 不能有效激活特异性CD8+ CTL细胞，逃避免疫监视 HLA-类分子表达异常与自身免疫病的发生有关 原先不表达HLA-类分子的某些细胞可被诱导表达 胰岛素依赖性糖尿病：胰岛细胞 乳糜泻：肠道细胞 萎缩性胃炎：胃壁细胞,2. HLA分子异常表达和临床疾病,3. HLA和疾病关联,4. HLA与亲子鉴定和法医学,HLA的多基因性和多态性，意味着两个无亲缘关系个体之间，在所有HLA基因座位上拥有相同等位基因的机会几乎等于零；而且，每个人所拥有的HLA等位基因型别一般终身不变。这意味着特定等位基因及其以共显性形式表达的产物，可以成为不同个体显示其个体性（individuality）