第三章药物的杂质检查

1、第三章 药物的杂质检查 第一节 概 述一、药物纯度的概念和要求 药物的纯度是指药物纯净的程度。 杂质：影响药物纯度的物质均称为杂质。 在药品质量标准中杂质检查的项目收载在“检查”项下。二、杂质的来源与种类 （一）杂质的来源 1. 生产过程中引入 如合成的起始物、副产物、中间体；残留的试剂、溶剂；无效、低效的异构体或晶型等。 2. 贮藏过程中产生 如降解产物等。（二）杂质的种类 按来源分类：一般杂质和特殊杂质 一般杂质： 特殊杂质： 按毒性分类：毒性杂质和普通杂质（信号杂质）。 按结构分类：无机杂质、有机杂质和有机挥发性杂质。 三、杂质的限量 1. 杂质的限量在不影响疗效和不产生毒性的前提下，允

2、许药物中存在一定量的杂质。 杂质限量：是药物中杂质的最大允许量。用百分之几（%）或百万分之几来表示（ parts per million , ppm ）。2. 杂质检查的方法 (1) 杂质限量检查（Limit test） 杂质限量检查的方法： A. 对照品比较法 B. 灵敏度控制法 C. 参数控制法 A. 对照品比较法 方法： 杂质限量的计算： 杂质限量计算举例 (见教材) B. 灵敏度控制法 C. 参数控制法（2）测定含量 第二节 一般杂质的检查方法一、氯化物检查法（ Cl- Chloride ） 原理： 方法： 讨论： 1. 标准溶液 使用标准氯化钠溶液，每1ml相当于10g的Cl-。适宜

3、比浊的范围：5080gCl-/50ml。 2. 在硝酸酸性条件下检查 3. 比浊的方法 供试品的处理： 供试品溶液带色： 供试品溶液不澄清： 不溶解于水的药物： 二、硫酸盐检查法 （ SO42- Sulfate） 原理： 方法： 讨论： 1. 标准溶液：标准硫酸钾溶液（100g SO42- /ml） 2.在盐酸酸性条件下检查 供试品的处理： 三、铁盐的检查 （ Fe3+ ， Fe2+ Iron） 原理： 方法： 讨论： 1. 标准铁溶液 用硫酸铁铵配制 (10g Fe /ml) 2. 在盐酸酸性条件下检查 3. 加入过硫酸铵的目的 供试品的处理: 1. 加硝酸处理的样品 2. 加入过量的硫氰酸

4、铵 3. 供试管与对照管色调不一致时，可用正丁醇或异戊醇提取后比较。 4. 不溶于水或对检查有干扰的药物 四、重金属检查法(Heavy Metals) 重金属： 中国药典收载有四种检查方法。第一法：硫代乙酰胺法 原理： 方法： 讨论： 1. 标准溶液： 使用标准铅溶液，每1ml相当于10g的Pb2+。适宜比色的范围：1020g Pb2+。 2. 在 pH3.03.5的条件下检查。 供试品处理：第二法 炽灼破坏后检查 原理： 方法： 注意事项： 1. 炽灼温度应控制在500600。 2.注意所用试剂对检查的影响。 3.含氟的有机药物应使用铂金坩埚。 第三法 硫化钠法 原理： 方法：第四法 微孔滤

5、膜法 原理和方法 五、砷盐检查法 （As3+, AsO33-, AsO43-） （一）古蔡法 原理: 方法： 讨论： 1. 标准砷溶液: 用As2O3 配制，每1ml相当于1g的As。 2. 所用试剂的作用: 碘化钾试液，氯化亚锡试液，醋酸铅棉花。 供试品的处理： （二）二乙基二硫代氨基甲酸银法(Ag(DDC)法) 原理和方法： 讨论： 1. 可以测定吸光度，可以测定砷的含量； 2. Ag (DDC)试液中的有机碱； 3. 可以减小锑的干扰。（三）其他方法 1. 白田道夫法 原理和方法： 2. 次磷酸法 原理和方法： 六. 溶液颜色检查法 控制药物中有色杂质的量 第一法 目视比色法 方法：供试

6、品溶液与规定色调、色号的标准比色液比较，不得更深。 标准比色液：有5个不同的色调，10个不同的色号。 第二法 分光光度法 方法： 示例：维生素C溶液颜色的检查 取本品3.0g，加水15ml使溶解，用4号垂熔玻璃漏斗滤过，取滤液，在420nm波长出测定吸收度，不得过0.03。 第三法 色差计法 原理：根据三原色原理，从溶液的光谱数据计算出三个刺激值X,Y,Z，再根据三刺激值计算出色差E*和色调。 要求供试品溶液与水的色差E*不得超过规定色调、色号标准比色液与水的色差。 七、易炭化物检查法 易炭化物： 检查方法： 对照液： 八、溶液澄清度检查法 检查药物中的不溶性杂质，主要检查制备注射液的原料药。

7、 方法：供试品溶液与规定级号的浊度标准液比较，不得更浓。 “澄清”: 供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同，或未超过0.5号浊度标准液。 浊度标准液的配制： 试药：乌洛托品、硫酸肼 配制方法：浊度标准贮备液，浊度标准原液，浊度标准液。 注意事项： 光线和温度的影响。 常用的溶剂：水、酸水、碱水、有机溶剂（甲醇、乙醇、丙酮）。 九、炽灼残渣检查法 炽灼残渣：有机药物经加热炭化，或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼，所产生的非挥发性的无机杂质的硫酸盐，称为炽灼残渣。炽灼残渣主要控制金属的氧化物或盐。 检查方法： “恒重”系指供试品连续两次干燥或炽灼后重量差异在0.3mg 以下。干燥至恒重的第二次及以后

8、各次称重，均应在规定条件下继续干燥 1h 后进行。炽灼至恒重的第二次及以后各次称重，均应在规定条件下继续炽灼30min后进行。注意事项： 样品的取用量： 注意加热的速度： 含氟的有机药物： 残渣需留作重金属检查时： 十、干燥失重测定法 干燥失重 (loss on drying ) ：系指药物在规定条件下，经干燥所减失的重量，主要指水分，也包括其他挥发性杂质。（一）常压恒温干燥法 适用于受热较稳定的药物。 测定方法： 注意事项： 1. 干燥的温度： 一般为105，含结晶水的可适当提高温度。 2. 含水量较大，熔点又低的样品，应先在 较低的温度下烘去大部分水分，再在规定温度下干燥到恒重。 3. 对

9、不易恒重的样品，可规定干燥的温度和时间。 4. 对呈膏状物的样品，可加粗砂粒分散。（二）减压干燥法和恒温减压干燥法 适用于熔点低，对热不稳定，或水分难于驱除的药物。 方法：使用减压干燥器或恒温减压干燥箱，压力 2.67 kPa ，温度一般为60。（三）干燥剂干燥法 适用于受热分解或易于挥发的药物。 方法： 常用的干燥剂：硅胶、硫酸、五氧化二磷等。（四）热分析法 热分析法：在程序控制温度的情况下，测定物质的物理化学性质与温度关系的一类仪器分析方法。 1. 热重分析法（Thermogravimetric analysis, TGA) 热重分析法：是在程序升温下，测定被测物质的重量随温度变化的热分析

10、技术。 热重曲线：纵坐标为样品的重量或重量变化的百分率。横坐标为温度或加热的时间。 应用：测定贵重药品或在空气中不稳定药品的干燥失重；区别结晶水和表面吸附水；考察药物的热稳定性。 2. 差示热分析法（Differential thermal analysis, DTA) 差示热分析法：是在程序控制温度下，将样品与一种具有相似热容的惰性参比物质同置于一个可控制的加热器中，按一定程序升温，测量样品与参比物质之间的温度差（T）与温度关系的热分析技术。 DTA曲线：纵坐标：T，横坐标：T（t） 应用：测定熔点；药物晶型的鉴别和纯度检查；化学反应机理的研究。 3. 差示扫描量热法（ Differenti

11、al scanning calorimetry, DSC) 差示扫描量热法：在程序升温过程中，测定系统传输给待测物质和参比物质的能量差随温度或时间变化的热分析技术。 DSC曲线： 功率补停型： 热流型： 应用：测定熔点；晶型的鉴别；纯度检查；研究化学反应机理等。十一、水分测定法 原理： 费休氏试液的配制： 测定方法： 十二、残留溶剂测定法一、残留溶剂 残留溶剂：是指在药物的生产过程中使用的，但在工艺过程中未能完全除去的有机溶剂。 残留溶剂的分类： 二、检查方法 气相色谱法 （一）色谱条件 色谱柱： 检测器： 载气：（二）系统适用性试验 1. 柱效: 用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。 2. 分离度：色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。 3. 精密度：以内标法测定时，对照品溶液连续进样5次，所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准偏差（RSD）应不