细胞因子在免疫治疗中地应用概述

1、实用标准 细胞因子在免疫治疗中的应用概述 细胞因子一般是由受到刺激的细胞产生，主要为免疫细胞。细胞因子具有高效性，在微摩尔甚至皮摩尔都可以起作用。单个细胞因子对免疫的作用取决于如下的条件：局部细胞因子浓度、其受体表达的模式及多个信号通路在免疫应答细胞中的整合。细胞因子作为分子信使，允许免疫系统细胞彼此通信，以产生对靶抗原的协调，在许多疾病中具有调节和效应功能，因此细胞因子及其受体可用于免疫治疗。 在免疫治疗过程中，细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞，增强细胞毒性。通过对动物肿瘤模型研究，发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，已经有很多细胞因子用于癌症的治疗。获得FDA批准上市的细胞因

2、子药物已有多个，如高剂量的IL-2用于治疗黑素瘤和肾细胞癌，IFN-用于III期黑素瘤的辅助治疗。还有更多的细胞因子已经进入临床试验阶段，如GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和IL-2。 细胞因子作为一种免疫调节剂，可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等，包括各种重组、合成和天然的制剂。如白细胞介素类（IL-2、IL-7、IL-12），趋化因子（CCL3、CCL26、CXCL7）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。 在激活免疫疗法中 如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以刺激外周血干细胞（从病人血液中提取）产生淋巴细胞，经过体外与肿瘤抗原共培养后，再输回到病人

3、体内，并结合刺激性的细胞因子以增强免疫效应，这样的细胞就可以摧毁携带相同抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗的效果。 白细胞介素-2可以与抗CD3和同种异体反应性细胞融合，生成过继T细胞。这种细胞可以转移到患者体内，可以进一步提高IL-2的抗癌活性。白细胞介素-7和白细胞介素-2可以用来恢复免疫功能缺陷患者的免疫系统，这一研究已经进如临床试验阶段。 在抑制免疫疗法中 主要抑制自体免疫疾病中的异常免疫反应，或者降低正常免疫反应以阻止细胞或者器官移植中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。 接下来，我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到的细胞因子的特性。 白细胞介素1（IL-1）： 白细胞介素

4、1（IL-1）是一种多效细胞因子，涉及皮质的炎症反应、细胞生长和组织修复。IL1超家族有11个成员，如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL-18等。IL-1是一些癌症的药物靶点，也用于细胞治疗。 文案大全实用标准 +的产生，共刺激IL-2CD4T细胞的增殖，诱导在细胞免疫治疗方面，IL-1可体外刺激+ 细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。BCD8/IL1RT细胞活化，并刺激成熟的 的细胞毒作用。IFN-和激活性CD3单抗合用时，可以明显提高CIK 当IL-1与 : IL-2）白细胞介素2（广泛T细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生，T细胞生长因子，由2白细胞介素也称为细胞增殖、增加细胞毒作用NK细胞的活化

5、和增殖。IL-2能够刺激应用于促进T细胞和NK 细胞分泌多种细胞因子。并刺激NK细胞凋亡，还细胞过度分化和诱导活化的TT但是进一步的研究发现，IL-2可以引起4+IL-2T细胞的活化和肿瘤杀伤活性，因此认为Treg可以激活CD FoxP3 调节细胞，进而抑制IL-21IL-15细胞调节因子而不单单是激活因子，所以现在有的研究已经用IL-7，T属于 了。IL-2来代替 文案大全实用标准 白细胞介素7（IL-7）： 白细胞介素7属于造血生长因子，由骨髓和胸腺中的基质细胞分泌，与白细胞介素2共用c受体亚单位，刺激淋巴祖细胞的增殖。IL-7可以为Na?ve T细胞和记忆T细胞提+ +TregCD4 F

6、oxP3+ 供持续的刺激信号。如上所述，IL-7在激活CD8T细胞过程中，不会激活IL-7细胞数量的恢复。并且在临床上，细胞。IL-7还可以应用于化疗或造血干细胞移植后T还可以作为肠粘膜淋巴细细胞成熟的某些阶段具有重要作用，可以影响其增殖。IL-7在B 胞的调节因子。 ）：白细胞介素15（IL-15个受体亚单位，属于具有42具有相似的结构，共用c白细胞介素15与白细胞介素调节。）IL-15IL-9，G-CSF和GM-CSFIL-7IL-2-helix螺旋束家族（其它的如，IL-4，IL-15同时在先天免疫系统中主要是杀死病毒感染的细胞。NK细胞的激活和增殖。IL-15和T细胞凋亡，激不会引起活

7、化的TIL-15NKT可活化细胞和T细胞。在免疫细胞治疗中，+细胞存活，从而对长期抗肿瘤活性中起重要作用。维持记忆性细胞。效应活CD8TIL-15T 文案大全实用标准 ）：白细胞介素21（IL-21受体亚单位，对免疫系统的细胞家族，共用c21同样属于白细胞介素2白细胞介素 有很强的调节作用，可以在其靶细胞中诱导细胞分裂、增殖。+NK细胞和细胞的增殖，增强CD4和CD8 TCD8 T在细胞免疫治疗中，IL-21可以促进+的CD28CD27细胞的细胞毒性，不会因活化造成细胞凋亡。IL-21会优先扩增“年轻态”的+的扩增，因此，IL-21也不会引起TregCD8 T细胞，这类细胞具有更强的细胞毒性。

8、当然， IL-21在细胞免疫治疗中的应用越来越广泛。 ：IL-4白细胞介素4（）受体的FcB细胞和T细胞增殖，调节淋巴细胞和单核细胞上白细胞介素4激活活化的IL-10IL-6、IL-4Th2细胞分泌、IL-5、IL-4 Th1表达。IL-4诱导细胞向Th2细胞转化。刺激方向分化。培养体系中DCIL-13和。IL-4通过抑制巨噬细胞的生长，从而引导单核细胞向,时单核细胞将分化为巨噬细胞。IL-4IL-4在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用不加共同作用可使IL-4类分子的产生。和GM-CSFII，上调细胞抗体类别转换向诱导BIgEMHC 具有较强的抗原摄取和加工能力，但抗原递呈能，此时的单核细胞

9、定向分化为未成熟DCDC 文案大全实用标准 力较弱，IL-4和TNF-顺序使用可以促进DC成熟。 ：IL-12）白细胞介素12（STAT4细胞，具有广泛的生物活性，通过转录蛋白和NK白细胞介素12作用于活化的T对T细胞非依赖性诱导所必需的，IL-12是IFN-的的活化剂介导来对淋巴细胞产生作用。白介素，具有先天和IL-23IL23AIL12B与结合形成于Th1和Th2细胞的分化有重要作用。 属于药物靶点。适应性免疫功能。IL-12+ CTLsCD4 Th1 TCD8细胞，增强 T在细胞免疫治疗中，IL-12促进CD4细胞分化为的治疗效果与其剂量、作用时间以及其它相互作用的细胞因子等有关，通IL

10、-12细胞活性。通过IL-12高剂量的过多种机制促进免疫细胞的肿瘤杀伤活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中， 细胞起作用，而低剂量的NKIL-12则通过NKT起到肿瘤杀伤作用。 ）（白细胞介素18IL-18： 文案大全实用标准 白细胞介素18也称为干扰素-诱导因子，属于促炎细胞因子，由巨噬细胞和其他细胞+细胞的细 T，增强NK细胞与CD8IFN-产生。IL-18能够刺激NK细胞和CD8 T细胞分泌+细胞的发育，促进淋巴细胞表达IL-18还可以活化巨噬细胞，促进Th1 CD4 T胞毒作用。IL-15、IL-12和可为过敏性疾病提供潜在的治疗靶点。此外，FasL等功能。IL-18IL-18 协同作用可以维

11、持自身免疫疾病中的Th1应答和单核因子生成。 : IFN-）伽马干扰素（抗肿瘤和免疫具有抗病毒、和NKT细胞产生，伽马干扰素属于II型干扰素，主要由NK型干扰素的抗病毒和抗肿瘤作用。I调节作用。IFN对转化细胞具有抗增殖作用，可加强和共激活分子表达。II、MHC 诱导抗原呈递细胞(APCs)上的MHC IIFN通过激活巨噬细胞，+T 还可以促进IFN可以诱导蛋白酶体的表达变化从而增强抗原呈递能力。IFNCD4此外，JAK2和IFN通过磷酸化JAK1的细胞向Th1细胞分化，阻遏依赖于IL-4B细胞亚型切换。 蛋白进而激活JAK-STAT细胞途径。细细胞和NK细胞、在细胞免疫治疗中，IFN作用于宿

12、主免疫细胞，对巨噬细胞、TB类分子的表达，或使某些正常情况不表通过促进巨噬细胞MHC 胞等均有一定作用。IFN类分MHC达MHC类分子的细胞（如血管内皮细胞、某些上皮细胞和结缔组织细胞）表达+细胞的分化，但不能促进其增TCD8IFN子，进而增强抗原递呈能力。可以促进B细胞和细增强中性粒细胞吞噬能力及活化NKIFNTH1IFN殖。能增强细胞的活性及免疫功能。 胞，增强其细胞毒作用。IFN表达异常与许多自身炎症和自身免疫性疾病有关。 文案大全实用标准 : ）粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF在胚胎移植及其发育中具有关键作用。），GM-CSF粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（CSF-2促进单核细胞培

13、养中，GM-CSF是最早发现的对于DC有作用的细胞因子之一。在DCGM-CSF从而增强细胞的抗原递呈功能。II类分子的表达，向大巨噬样细胞分化，促进细胞表面MHC 的存活。还可促进此外，GM-CSFDC而产生抗肿DC在细胞免疫治疗方面，GM-CSF可以激活免疫反应，通过激活巨噬细胞和受CD1dDC细胞成熟，促进共刺激分子上调和瘤活性。在抗原呈递方面，GM-CSF可以促进刺激造血祖细胞分化为单核细胞和嗜中性粒细胞，从而降体表达。近期研究发现，GM-CSF的分化，可以诱导骨髓DC低癌症患者发热性中性粒细胞减少的风险。还有研究证明GM-CSF因此，影响过敏性炎症和自身免疫疾病的发展。Th1细胞偏向免疫应答，促进血管生成，促进 在临床上被用来治疗恶性肿瘤。GM-CSF : ）肿瘤坏死因子（TNF-超家族细胞因子，是生物过程调控的多功能分）属于，肿瘤坏死因子（TNFTNFATNF 文案大全实用标准 子，包括细胞增殖、分化、凋亡、脂质代谢和凝血等。TNF-参与抗肿瘤。 在细胞免疫治疗方面，TNF-使未成熟DC分化为成熟DC。这一过程通过TNF-下调未成熟DC的巨胞饮作用和表面Fc受体的表达，上调细胞表面MHC I类、II类分子和B7家族分子(CD80，CD86等)的表达来实现。成熟DC的抗原摄取和加工能力明显减弱，但抗原递呈能力显