CRF发病机制与治疗

1、慢性肾衰竭,河南中医学院一附院肾病诊疗中心 张翥 教授,Chronic renal failure,内 容,肾脏的功能结构特点,慢性肾脏病定义及分期,CRF分期、病因及发病机制,CRF临床表现、诊断,CRF一体化治疗及评价,肾脏的功能结构特点,一部动力强大的超自动化机器,清除体内的代谢产物 调节体内水、电解质和 酸碱平衡 内分泌功能: 1,25(OH)2D3 EPO、肾素、前列腺素 糖原异生 灭活某些激素：胰岛素,肾单位和集合管,肾小体,肾小球,肾小囊,肾小管,近端小管,髓袢细段,远端小管,袢升细段,袢升粗段,远曲小管,袢降粗段,近曲小管,袢降细段,肾 小 体,皮质肾单位和近髓肾单位,球旁器,

2、1.近球细胞（颗粒细胞）：分泌肾素 2.间质细胞（系膜细胞）：传递信息？ 3.致密斑：尿钠感受器,肾小球的滤过功能,肾小球滤过率（GFR）：两肾每分钟生成的原尿量。 滤过分数(FF)：肾小球滤过率和肾血浆流量的比值,660ml/min,19,重吸收物质从肾小管液中转运至血液 中的过程,肾小管与集合管的重吸收功能,近端肾小管,髓袢,水的重吸收,远曲小管初段：主动重吸收NaCl，继续产生低渗小管液。 远曲小管后段和集合管： 主细胞：重吸收Na+和水 闰细胞：主要分泌H,远曲小管和集合管,远端肾小管功能,CKD指肾脏损伤或GFR60ml/min/1.73m持续3个月 肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）3

3、月，可以有或无 GFR下降，可以表现为：病理学检查异常,肾损伤指标阳性： 包括血，尿成分异常或影像学检查异常。 GFR60ml/min/1.73m 持续3个月，有或无肾脏损伤证据,慢性肾脏病（CKD,CKD的分期,慢性肾衰竭（CRF,各种慢性肾脏疾病，使肾单位发生进行性破坏，残存的肾单位不能充分排出代谢废物和维持内环境稳定，因而体内出现代谢废物的潴留和水、电解质与酸碱平衡紊乱以及肾内分泌功能障碍，称之为慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF,分期,肾储备能力 下降期,氮质血症期,GFR降至正常50%-80% 2期 Scr正常，患者无症状,GFR降至正常的25%-50

4、%， 3期 正常Scr450mol/L，无明显 症状，轻度贫血，多尿，夜尿,肾衰竭期,GFR降至正常10%-25%，Scr（450-707 ） mol/L，胃肠道，心血管中枢神经系统症状， 贫血，夜尿多，水电解质失调,尿毒症期,GFR降至正常10%， 5期 Scr707mol/L，临床及化验明显异常,临床表现及GFR,K/DOQI,4期,CRF分期,病 因,任何泌尿系统疾病能破坏肾脏正常结构和功能者，均可引起肾衰,国外常见肾病因素：糖尿病肾病，高血压肾病， 肾小球肾炎，多囊肾等。 我国常见肾病因素：肾小球肾炎，糖尿病肾病， 高血压肾病，多囊肾，梗 阻性肾病等,部分起病隐匿，就诊时间晚，双肾固缩

5、，不能确定病因,尿毒症各种症状发生机制,发病机制,CRF 进行性恶化的机制,肾小管间质纤维化 (RIF,发病机制 假说,病因,肾单位不断破坏,健存肾单位日益,肾功能代偿仍不全,肾功能衰竭,健存肾单位日益减少,发病机制 假说,一,矫枉失衡（trade-off,GFR,矫枉) 浓度正常,某因子(PTH,机体损害 (失衡,促进排泄,血中某物质(P,二,肾小球过度滤过 （glomerular hyperfltration,肾功能的过度代偿,肾小球硬化和残存肾单位进行性毁损,肾功能衰竭,高灌注 高血压 高滤过,三,尿毒症毒素学说,尿毒症的临床症状,限制蛋白质摄入量,透析清除代谢废物,明显改善,四,尿毒症

6、 的毒素 在体内 蓄积,五）脂质代谢紊乱,高脂血症,激活单核-巨噬细胞,肾脏组织的迁徙和聚集,肾脏损害,释放生物活性物质,健存肾单位 负荷不断,小球上皮cell足突融合 系膜cell，基质增生,肾小球通透性 蛋白尿,肾小球内皮cell损伤，微血栓,小管间质损伤,肾小球硬化,小球cap通透性,小球肥大,ECM合成,TGF-,ET-1,IL-6,脂质代谢紊乱,蛋白尿,小管间质损伤,肾小管高代谢,肾小球内 “三高,RAS激活,Ang,肾小球硬化,遗传因素,CRF 进行性恶化的机制,调节体液平衡,调节电解质平衡,调节酸碱平衡,生物活性物质,排泄(pro代谢物)降解某些内分泌激素,水电酸碱失衡,小分子含

7、氮物（胍类，尿素，尿酸，胺类） 中分子毒性质物质（甲状腺激素） 大分子毒性物质（生长抑素，以胰高血糖素,EPO，骨化三醇,尿毒症各种症状发生机制,研究进展,不同类型慢性肾脏 疾病的预后与肾小管间质 病变的存在及损伤程度有关,肾小管间质 的纤维化几乎 均伴有肾小管的萎缩,球后毛细 血管床的阻塞， 毛细血管流量GFR,肾小管间质的纤维化是慢性肾脏疾病发展至终末肾衰竭共同途径和主要病理基础,无小管肾小球形 成，血流不经滤过直 接经静脉回流，GFR,肾小管间质纤维化（ RIF,细胞的活化,促纤因子释放,肾 脏 受 损,纤 维 化 形 成,RIF的发生机制,研究进展,RIF发生发展的主要环节,细胞因子的

8、 表达调控,细胞外基质 异常积聚,炎症细胞的 浸润,细胞异常增殖 及表型转化,研究进展,TGF-, ET-1, IL-6等,BMP-7,细胞因子在RIF中的作用,研究进展,促纤维化,抑制纤维化,焦点问题,如何减慢或停止肾脏病的慢性进展? 阻止或延缓ESRD的发生? 肾脏病模型以及大多数临床研究证实抗肾小管-间质纤维化及肾小球硬化能延缓肾脏病的进展,研究进展,降低血压 减少尿蛋白排泄及减轻肾脏的病理改变 减少残余肾组织中纤维连接蛋白的沉积 下调PAI-1和TGF-基因的表达 下调肾小球内异常表达的MMP9/TIMP-1， 减轻肾小球重塑过程中细胞外基质的异常代谢、沉积 减少AT1A受体的表达,A

9、CEI减轻肾小球硬化的机理,研究进展,改善肾血流动力学 降低蛋白尿 抑制ECM沉积，延缓肾小球硬化，抑制小管间质炎症 降低循环、组织中TGF-1水平和含量，增加尿TGF-排泄 抑制系膜细胞增生 氯沙坦还具有促进尿酸排泄，降低血尿酸的作用 对GFR、RPF无明显影响,AT1RA保护肾脏的机制,研究进展,临床表现,肾衰早期：肾功能指标 + 基础疾病症状 肾衰晚期：肾功能指标 + 基础疾病症状 + 尿毒症表现,水、电解质和酸碱平衡失调,一）钠、水平衡失调,呕吐、腹泻,钠、水潴留程度不一,稀释性低钠血症,脱水,体液丧失,肾功能恶化,二）钾平衡失调 应用抑制肾排钾药物： 摄入钾增加： 代谢性酸中毒,高钾

10、,氨苯蝶啶 螺内酯、ACEI 中药,某些食物，药物，输库存血,三）代谢性酸中毒,酸性物质（磷酸）排泄障碍 肾小管分泌氢离子功能缺陷 肾小管制造NH4,血阴离子间隙增加 血HCO3-浓度下降,程度不一慢性酸中毒,四）磷和钙的平衡,肠吸收,肾排泄,血钙结合磷酸钙 沉积于组织,抑制近曲小管 产生骨化三醇,血钙降低,血磷升高,PTH增加,血磷,五）高镁血症 当GFR20ml/min时，由于肾排镁减少，常有轻度高镁血症。患者常无任何症状。然而，仍不宜使用含镁的药物，如含镁的抗酸药、泻药等。透析可改善症状,一）心血管和肺症状 是肾衰最常见死因,1、高血压和左心室肥大 钠水潴留 血容量增加 肾素分泌增多 小

11、动脉收缩 外周阻力,EPO、环孢素等 高血压,各系统症状,心脏扩大、心律失常，尿量 或水肿加重,2、心力衰竭,钠、水潴留,高血压,尿毒症心肌病：代谢废物潴留和贫血,尿毒症性心包炎 ：少见 透析相关性心包炎：透析不充分有关,一般心包炎表现+血性，超声心动图明确,3、心包炎,4、动脉粥样硬化 冠心病（死亡原因之一），脑动脉，全身周围动脉,高脂血症 高血压 血PTH增高 钙磷代谢失调转移性血管钙化,5、呼吸系统症状 酸中毒时呼吸深而长 体液过多可致肺水肿 尿毒症毒素性“尿毒症肺炎” ： 肺充血，肺泡毛细血管渗透性增加，肺X线出 现“蝴蝶翼”征。 透析可迅速改善症状,二）血液系统表现,1、贫 血 （正

12、细胞正常色素性贫血） 肾产生红细胞生成素（EPO） 铁摄入 血液透析过程失血或频繁的抽血化验 肾衰时红细胞生存时间缩短 叶酸缺乏 体内缺乏蛋白质 尿毒症毒素对骨髓的抑制,主要原因,原 因,出血时间延长 血小板第3因子的活力下降， 血小板聚集和粘附能力异常 凝血酶消耗过程的障碍等引 起凝血障碍所致,某些尿毒症毒素引起，透析常能迅速纠正出血倾向,表现,机制,皮肤瘀斑、鼻出血、月经过多、外伤后严重出血、消化道出血,2、出血倾向,3、白细胞异常,白细胞趋化、吞噬和杀菌能力减弱,容易发生感染,透析后可改善,部分病例减少,透析失衡 综合征,肌肉无力,袜套样 感觉,肢体 麻木,反应 淡漠,肌颤 痉挛,疲 乏

13、,透析性 痴呆,恶心、呕吐、头痛，严重者可出现惊厥,三）神经、肌肉系统症状,厌食、食欲不振 恶心、呕吐,消化道出血,胃粘膜糜烂 消化性溃疡,四）胃肠道症状,口气有尿味,皮肤瘙痒,继发性甲旁亢有关，透析常不能改善,五）皮肤症状,贫血、尿色素沉着而形成面部肤色较深且萎黄，有轻度浮肿感,尿毒霜,尿毒症面容,CRF (GFR减至30-50ml/min) 肾排泄功能 肾内分泌功能 高 磷 血 症 1羟化酶抑制 骨 外 钙 化 1,25(OH)2D3合成 钙 吸 收 低 钙 血 症 PTH 钙调定点上移 继发性甲旁亢,骨性营养不良,骨 吸 收,六）肾性骨营养不良症（肾性骨病,原因： 继发性甲旁亢 骨化三醇

14、缺乏 营养不良 铝中毒 代谢性酸中毒,纤维囊性骨炎,骨质疏松症,肾性骨硬化症,肾性骨软化症,骨痛、行走不便和自发性骨折。 透析前有症状者不及10% 骨X线片约35%异常 骨活体组90%异常,早期诊断靠骨活检,临床表现,血浆肾素可正常或 、骨化三醇 、红细胞生成素 肾是多种激素的降解场所，如胰岛素、胰升糖素及 甲状旁腺激素等，肾衰时其作用延长,七）内分泌失调,八）感 染,尿毒症毒素、酸中毒、营养不良,免疫功能低下,白细胞功能异常,肺部感染（发热不明显） 静脉瘘或腹膜入口感染 肝炎病毒感染（血透者,九）代谢失调及其它,1、体温过低 基础代谢率常下降，体温常低于正常人约1,2、碳水化合物代谢异常 空

15、腹血糖正常或轻度升高，糖耐量 （尿毒症毒素使外周组织对胰岛素应答受损，糖利用率下降） 糖尿病患者在肾衰时胰岛素用量会 （胰岛素平时在远端小管降解，肾衰时降解减少,4、脂代谢异常 甘油三酯血症 极低及低密度脂蛋白 血浆高密度脂蛋白水平 胆固醇水平正常,尿毒症毒素、胰岛素代谢异常有关 透析不能 慢性透析者多过早发生动脉硬化,3、高尿酸血症 尿酸主要由肾清除。当GRF20ml/min时，则持续性高尿酸血症,原发病病史 多系统症状 尿改变：尿比重低，低渗透压 肾功能：Ccr Cr、BUN 指甲Cr 肾体积缩小,诊 断,Ccr（ml/min） Cr（mol/L） 代偿期 80-50 707,功能分期诊断

16、,肾功能恶化可逆因素,血容量不足 感染 肾毒性药物 尿路梗阻 心衰、心律失常 创伤、手术等应激 高血压 高血钙、高血磷或转移性钙化,CRF的一体化治疗,饮食治疗 纠正加重CRF的可逆性因素 延缓CRF进展的治疗 CRF并发症的防治 尿毒症患者的急症处理 慢性肾衰竭的长期替代治疗 维持性血液透析 腹膜透析 同种异体肾移植,成功的饮食治疗,平衡饮食、运动及药物治疗 始终如一地控制总热能 尽其所能享受生活的乐趣 与个人文化背景、饮食习惯、个 人爱好相吻合，以便于长期坚持 医生、营养师、护士、患者、家 属携手共进,CKD病人饮食宜忌,尽量减少蛋白质的摄入 慎食高钾食品。 忌食植物蛋白。 忌食辛辣刺激食

17、品。 保持低盐饮食,根据肾功能状况制定保守营养治疗,纠正加重CRF的可逆性因素,饮食调整 降压治疗 降脂治疗 戒烟 中西医结合治疗,延缓CRF进展的治疗,基础疾病的治疗 控制系统性高血压及肾小球内压 控制糖尿病 纠正水、电解质及酸碱平衡紊乱 纠正贫血、钙磷代谢紊乱 控制感染,控制全身性和（或）肾小球高压力,肾脏肾素,血管紧张素（Ang,肺的血管紧张素转酶（ACE,血管紧张素（Ang,中风,高血压, 心梗 心衰 肾衰竭,ACEI,ARB,动脉粥样硬化 左室肥大 血管收缩,小球滤过率 动脉收缩 纤维化 血管活性物质, 细胞因子 内皮功能障碍 重构 蛋白尿，小球硬化,AT1,血管紧张素原（循环和组织

18、,ACEI使用注意,适用愈早，时间愈长，疗效愈显著。 高钾血症，血容量不足，肾动脉狭窄慎用。 scr 350mol/L时，要动态观察肾功变化,CRF并发症的防治,一）水、电解质失调 （二）心血管和肺并发症 （三）血液系统并发症 （四）感染 （五）神经精神和肌肉系统症状 （六）其他,一）水、电解质失调,1、钠、水平衡失调 每日水摄入量 = 前一日尿量 + 水500ml。限制钠水摄入。 肾衰时可出现缺水，脱水 ; 高钠，低钠血症。积极治疗可使肾 功能有不同程度的恢复,10%葡萄糖钙20ml，稀释后 iv 5%碳酸氢钠100ml 静脉推注，5分钟注射完 50% GS 50100ml + RI 612

19、U IVgtt 透析,2、高钾血症,治疗措施,10%葡萄糖酸钙10ml稀释后缓 iv以防手足搐搦，速度要慢。 酸中毒不严重，碳酸氢钠12g，po tid。 HCO3-低于13.5mmol/L，昏迷或深大呼吸时，应静脉补碱，先 将HCO3-提高到17.1mmol/L,3、代谢性酸中毒,4、磷钙平衡失调和肾性骨营养不良症 肾衰早期防治高磷血症是最好防治方法 应积极限磷饮食和使用肠道磷结合药,碳酸钙 氢氧化铝凝胶 骨化三醇： 长期透析者及肾性骨病用，小肠吸收钙增加， 调节骨质矿化 在用骨化三醇或钙剂时要注意，如磷钙乘积升高70（单位为mg/dl），则可发生异位钙化，引起内脏、皮下、关节、血管钙化和肾

20、功能恶化,二）心血管和肺并发症,1、高血压,有效的降压效果 对肾脏具有保护作用 对脂质代谢及尿酸代谢无影响,容量依赖性 ：限制水盐摄入， 透析超滤脱水 ，降血压药 肾素依赖性,纠正高肾素因素 首选ACEI：蛋白尿1g/d， 125/75mmHg ARB,选药 原则,2、尿毒症性心包炎 应积极透析，每天1次，透析约一周后，可改善。 如心包压塞时，应急心包穿刺或心包切开引流,3、心力衰竭,强调清除钠、水潴留 ，较少使用利尿剂及洋地黄类 血管扩张剂 透析超滤,4、尿毒症肺炎 透析能迅速获得疗效,三）血液系统并发症,肾性贫血,透析 叶酸 维生素B12 缺铁补铁剂 EPO ：80120U/kg/w，分2

21、3次注射，每24周 查（Hb）和血细胞比容（HCT） 达 标 Hb 11-12g/dl Hct 35%-40,四）感 染,抗生素应用原则与一般感染相同 唯剂量要调整 在疗效相近的情况下，应选用肾毒性最小的药物,五）神经精神和肌肉系统症状,神经精神： 充分透析,周围神经病：肾移植,肌肉系统：骨化三醇， 加强补充营养， 充分地透析，EPO,六）其 他,糖尿病肾衰竭：调整胰岛素用量,皮肤瘙痒：外用乳化油剂，口服抗组胺药物，控制 高磷血症及强化透析，对部分患者有效,肾衰：早期不宜妊娠，因会加速肾衰发展和对胎儿不利,尿毒症患者的急重症处理,心力衰竭、心律失常及心包炎、 心肌病的治疗 神经精神症状 肾性骨

22、病 顽固性高血压 肾性贫血,替代治疗,血液透析 腹膜透析 肾移植,英国肾脏病学会Scr150umol/L就应该到肾科就诊 。 及时转诊会有更多的时间确定肾替代治疗的方式、提前建立透析通路，改善透析病人的预后 。 关于透析时机，一般倾向于提倡早期透析,0,1,2,3,4,5,6,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,月,生存机率,早期透析(ED,晚期透析(LD,透析迟早对生存率的影响,肾脏替代治疗,残余肾功能,肌酐清除率 (ml/min,适时开始 ,20,10,15,5,0,早期透析,晚期透析,何时开始透析治疗,CKD透析指征,肌酐清除率为10ml/

23、min ； 血尿素氮28.6mmol/L； 血肌酐707.2mol/L； 有高钾血症； 代谢性酸中毒； 有尿毒症症状； 有水钠潴留； 有CRF并发症,贫血、心包炎、高血压、骨病、中枢 及周围神经 病变等,老年、营养不良及肾病综合征时，肌酐清除率l520m1/min 时。 有严重合并症时血肌酐5 mg/dl开始。若无严重并发症，也应于血肌酐6 mg/dl时即开始。 合并充血性心衰，经保守治疗不佳时，即使肌酐清除率在2030m1/min，亦可考虑采用透析脱水,血液净化治疗,用人工方法代替失去了的肾脏功能，除去血液中的某些致病物质（如尿素、胍类、酚类、胺类），从而净化血液，达到治疗疾病、维持生命的目

24、的,定 义,透析02,血液透析 腹膜透析 血液滤过,血液净化治疗,种 类,血液透析滤过 血液灌流 血浆置换和免疫吸附,透析03,血液透析治疗,血 液 透 析,血液透析（Hemodialysis） 又称人工肾透析，是通过扩散作用跨越一层半透膜清除血液不希望有的物质，同时补充适当的成分，是一种安全、易行和应用最广泛的血液净化方法,定 义,透析04,Hemodialysis,根据半透膜隔开的两侧液体内的小分子物质(钾、钠、钙、镁、氯、尿素、肌苷、胍类、酚类、胺类等)通过半透膜小孔从浓度高的一侧向浓度低的一侧弥散,大分子物质如蛋白质、细菌、血细胞等则不能通过；而水分则相反，会从溶质浓度低的一侧向浓度高

25、的一侧渗透，最后达到半透膜两侧溶质中物质平衡,原 理,透析05,Hemodialysis,原 理 示 意 图,透析06,Hemodialysis,装 置,日本产DBB 26血透仪,美 国 产 水 处 理 机,Hemodialysis,透 析 器 种 类,空心纤维透析器,平板型透析器,透析09,Hemodialysis,动 静 脉 瘘,血 透 流 程,Hemodialysis,透析10,Hemodialysis,血管通路,临时血管通路,一)外瘘 (二)直接穿刺动静脉 (三)静脉留置导管,永久性血管通路,一)动-静脉内瘘 (二)血管移植,Hemodialysis,晚期尿毒症 有明显尿毒症症状 高血

26、容量性心力衰竭 高钾血症 酸中毒,适 应 症,方 法,每周 2 3 次 每次 4 5 小时,透析11,治疗时间短 在两次治疗间隙对生活方式的影响最小 能迅速纠正异常的血清值,Hemodialysis,优 点,透析12,Hemodialysis,急性并发症,心血管系统 (低血压、心力衰竭) 失衡综合征 (脑水肿) 初用综合征 (滤膜引起的过敏反应) 发热 (内毒素热原反应、感染) 空气栓塞 急性溶血 (透析液配方失误等) 硬水综合征 (急性高Ca、高Mg血症,慢性并发症,心脑血管意外 动静脉瘘管的感染、血栓形成等 肾性骨病/透析相关骨病 (Ca/P代谢紊乱、铝沉积、淀粉样变性) 痴呆综合征 (铝中毒) 出血倾向 (肝素引起) 2-MG相关性淀粉样变 慢性炎症反应,Hemodialysis,腹膜透析治疗,腹 膜 透 析,腹膜透析是指利用腹膜作为半透膜，向腹腔内注入透析液，借助膜两侧的毛细血管内血浆及腹膜腔内的透析液中的溶质浓度梯度和渗透梯度，通过弥散和渗透原理以清除机体代谢废物和潴留的过多水分,定 义,透析14,CAPD (continuous ambulatory peritoneal dialysis) 持续性非卧床腹膜透析法，是将腹膜透析管安置在腹腔内，随身携带装有透析液的包装