抗菌药物概述

1、药 理 学Pharmacology,药理教研室,第三十五章 抗菌药物概述,抗微生物药与化学治疗学 1. 化学治疗学(chemotherapy, 化疗) 定义 ：应用药物对病原微生物、寄生虫及恶性肿瘤细胞致疾病的药物治疗。 包括： 抗微生物药(antimicrobial drug) 抗寄生虫药(antiparasitic drug) 抗癌药(anticancer drug) (2) 化疗目的,第三十五章 抗菌药物概述,图35-1,病原微生物,抗微生物药,抗菌作用,耐药性,抗病能力,致病作用,防治作用与 不良反应,体内过程,机 体,第三十五章 抗菌药物概述,图35-1 机体、抗菌药物及病原微生物的

2、相互作用关系,理想的抗病原微生物药物应具备： 1. 对致病微生物有高度选择性，而对机体毒性很低，不良反应少。 2. 细菌对其不易产生耐药性 。 3. 具有优良的药动学特点：迅速吸收达有效血药浓度，维持时间较长等等。 4. 使用方便、价格低廉,第三十五章 抗菌药物概述,第一节 抗菌药物的基本概念,抗微生物药物(antimicrobial drugs) (1) 定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用， 用于防治病原微生物感染性疾病的药物。 包括：抗菌药(人工合成抗菌药、抗生素) 抗真菌药 抗病毒药,抗菌药（antibacterial drugs ）是一类能抑制或杀灭细菌、用于预防和治疗细菌性感染的药物

3、。抗菌药包括人工合成抗菌药和抗生素。 抗生素（antibiotics）是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低（5000），抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类，后者是对天然抗生素进行结构改造而获得的产品,第一节 抗菌药物的基本概念,异烟肼,四环素,2)评价指标 a. 抗菌谱 (antibacterial spectrum) 窄谱抗菌药与广谱抗菌药 b. 抗菌活性 (antibacterial activity) 体外活性表达方式 最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)。 抑菌药与杀菌药 抗菌后效应（PAE）:将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中

4、的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌生长繁殖不能恢复正常,第一节 抗菌药物的基本概念,化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或 LD5/ED95,第一节 抗菌药物的基本概念,第二节 抗菌药物的作用机制,抑制细胞壁的合成 影响细胞膜通透性 影响胞浆内生命物质的合成 抑制蛋白质合成 影响叶酸代谢 影响核酸代谢,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,内酰胺类,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 转肽酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成,胞浆内,胞浆膜上,胞浆外,多粘菌素类 多烯类

5、抗真菌药 咪唑类抗真菌药,与G-菌胞浆膜磷脂结合 与真菌胞浆膜麦角固醇结合 抑制真菌胞浆膜固醇合成,影响细胞膜通透性,细菌核蛋白体为70S，30S+50S 哺乳动物核蛋白体为80S，40S+60S 四环素类 通过与 30S 核糖体亚基结合 氯霉素类 林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类 氨基苷类 影响蛋白质合成全过程,抑制细菌蛋白质合成,磺胺 砜类 对氨水杨酸,甲氧苄啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,谷氨酸 食物 + 二氢蝶酸合成酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢蝶酸 四氢叶酸 + 对氨苯甲酸 一碳单位 (PABA) 核酸合成,影响叶酸代谢,抑制核酸合成,喹诺酮类 抑制DNA回旋酶 复

6、制受阻 DNA合成 利福平 抑制依赖DNA的RNA多聚酶转录受阻 mRNA,第三节 细菌的耐药性,细菌的耐药性(drug resistance) 耐 药 性：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。 耐药性的分类： 分固有耐药性和获得耐药性 耐药机制:降低胞浆膜通透性 产生灭活酶（水解酶，钝化酶） 改变药物靶位结构 药物主动外排系统功能增强 改变代谢途径,1928 年，英国细菌学家弗莱明发明了青霉素，开创了感染性疾病治疗的新纪元 目前，全球已有 17 亿人感染了结核杆菌，约有 2000 万结核病病人，每年新增加病例 800 万，死于结核病的达 300 万人，高居传染病死

7、亡人数之首。接着是埃博拉病毒、炭疽热、疯牛病、艾滋病、 SARS ，就连禽流感这个过去仅在家禽内传播的疾病也开始肆虐人类,四、抗菌药应用的基本原则,2002 年，我国医院用抗感染药物达 345 亿元，高居医院用药大类中的榜首 与世界其它国家比，我国已成为抗菌药使用大国。根据不完全统计，目前使用量、销售量列在前15位的药品中，有10种是抗菌药物，我国住院病人抗菌药物的费用占总费用的50%以上（国外一般在15%30%）。WHO的最新资料也显示，国内住院患者的抗生素使用率高达80%，其中使用广谱抗生素和联合使用的占58%，远远高于30%的国际水平,中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的

8、细菌耐药性问题尤为突出。临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位。业内人士认为，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代,用药原则： 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药,控制预防用药,预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌 传染性疾病流行期：如SD预防流脑 预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎 预防外科术后感染：新霉素用于肠道术前给药 其他：如青霉素预防战伤气性坏疽,联合用药的主要目的：提高疗效、扩大抗菌范围、降低药物的毒副反应、延缓或减少细菌耐药性的发生。 联合用药的指征： 病原菌未明的严重感染

9、 单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，如肠穿孔后腹膜炎的致病菌常有多种需氧菌和厌氧菌等 长期用药易产生耐药的细菌感染，如结核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等 用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应 细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎,如何正确地联合用药 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药： 磺胺类 + ： 协同 + ： 相加或协同 + ： 拮抗 + ：无关或相加 + ：无关或相加 + ：相加,防止抗菌药物的不合理应用 病毒感染，抗菌

10、药对病毒感染无效，对于单纯性病毒感染，一般不使用抗菌药。 未明原因的发热，除病情严重或高度怀疑为细菌感染者外，一般不使用抗菌药，以免掩盖典型的临床症状或难以检出病原体而延误诊断和治疗。 局部应用应避免：皮肤粘膜处应用抗菌药时，易诱发过敏反应和细菌耐药。 抗菌药物剂量过大或过小以及疗程过短或过长。 常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物,肝、肾功能损害时抗菌药物的应用 1.肾功能减退，应避免使用主要经肾排泄且对肾脏有损害的两性霉素B、万古霉素、氟胞嘧啶、氨基糖苷类和多粘菌素类抗生素。必须应用时，可根据肾功能减退的轻、中、重程度分别给予常用量的2/31/2、 1/2 1/5和1/51/10或延长给药间隔，有条件