成人与青少年艾滋病的AR

1、成人及青少年的 抗逆转录病毒治疗,主要内容,抗逆转录病毒治疗的目标 介绍如何开始ART 特殊人群的ART ARV药物毒副作用及其处理 疗效判定 换药的原则,常用的缩写,ARV 抗逆转录病毒 ART 抗逆转录病毒治疗 HAART 高效的抗逆转录病毒治疗,ARV药物分类,核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 融合抑制剂 整合酶抑制剂,ARV药物的作用机制,ART的发展史,第一阶段：1987年AZT问世，单一治疗对HIV的复制起到一定的抑制作用，但是几乎100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹 第二个阶段：90年代中期使用2个NRTIs治疗病人，作用时间更长，但是仍不能

2、长期维持疗效 第三阶段：90年代中后期应用三药联合疗法，可以使 HIV-RNA在血浆中达到检测不出的水平，并可长期维持疗效,抗病毒治疗的目标,抑制病毒复制：使之达到检测不出的水平 修复免疫力 降低HIV感染相关疾病的发病率和死亡率 提高病人生活质量，延长病人生命,时间(年,相对水平,VL,CD4,急性/早期,慢性/无症状期,晚期/症状期,ART对HIV感染自然史的影响,HAART,HAART,抗病毒治疗存在的问题,不能彻底治愈病人 需要终生治疗 可能出现严重毒副作用 耐药 所有感染HIV的人，即使是那些服用抗逆转录病毒药物，病毒载量低于可检测水平的病人，依然具有感染性,成人青少年 WHO HI

3、V感染分期,临床期 无症状期 全身淋巴结肿大 生活质量评分1级：无症状、活动正常 临床期 体重下降, 原来体重的10% 轻度皮肤粘膜表现（脂溢性皮炎、痒疹、指甲真菌感染、复发性口腔溃疡、口角炎） 在过去5年内出现带状疱疹 复发性上呼吸道感染（如细菌性鼻窦炎） 生活质量评分2级：有症状，活动正常,成人青少年 WHO HIV感染分期,临床期 体重下降，原来体重的10% 无原因的慢性腹泻 1个月 无原因的长期发热 (间断或持续) 1个月 口腔念珠菌病 (鹅口疮) 口腔毛状黏膜白斑 肺结核 严重的细菌感染 (如肺炎,脓毒性肌炎) 生活质量评分3级：有上述症状或/和在上一个月每天卧床时间50,成人青少年

4、 WHO HIV感染分期,临床期 HIV消耗综合征 卡氏肺孢子虫肺炎 弓形虫脑病 隐孢子虫腹泻1个月 肺外隐球菌病 除外肝、脾或淋巴结的CMV感染（如视网膜炎） 单纯疱疹病毒感染，皮肤粘膜感染1个月,或内脏感染 进行性多灶性脑白质病 任何播散性流行性霉菌病 食管、气管、支气管念珠菌病 非典型分枝杆菌播散性感染或肺部感染 非伤寒沙门氏菌败血症 肺外结核 淋巴瘤 卡波西肉瘤 HIV脑病,HIV感染的症状性疾病（WHO第、期 ） CD4 200，无论有无症状 CD4在200-350之间时，要定期检测，当CD4每年下降率大于30%则要考虑治疗 肺外结核，无论CD4计数多少 CD4 350，且无症状者暂

5、不治疗,成人青少年开始ART的时机,延迟治疗的益处 避免影响生活质量(如，不方便) 避免药物不良反应 延缓耐药的产生 当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的药物选择余地,成人青少年开始ART的时机,成人青少年开始ART的时机,延迟治疗的危险 可能导致免疫系统的损害不可逆转 抑制病毒的复制可能更困难 可能增加HIV传播的危险性,成人青少年开始ART的时机,早期治疗的益处 较早控制并维持病毒的低复制 延缓或防止免疫系统的破坏 降低病毒完全耐药的危险性 可能会减少HIV传播的危险,成人青少年开始ART的时机,早期治疗的危险 因药物治疗导致的生存质量下降 药物副反应的累积 如果抑制病毒不满意，会较

6、早产生耐药 未来抗病毒治疗的选择余地有限,如果一个病人CD4 210，你认为需要开始治疗么？ 一个患者2006年3月CD4为350，2007年3月CD4为230，请问开始治疗么,讨论,治疗前的准备,稳定病人的一般状况 依从性准备 实验室基线检查,治疗前的准备,稳定病人的一般状况 控制严重的机会性感染 合并结核者先行抗结核治疗2周至2月 有严重心肝肾功能异常者先进行适宜性评估,治疗前的准备,依从性准备 使病人了解艾滋病基础知识、抗病毒治疗及可能出现的药物副作用 强调95%以上依从性的重要性 帮助发现和处理影响依从性的相关因素 帮助建立支持、督导体系 预约至少3次门诊，每次间隔1周,依从性的重要性

7、,高度的依从性与良好的病毒学结果和临床疗效有关，至少保证95%以上的治疗依从性 依从性差导致低于治疗浓度的药物水平和病毒耐药性的出现 因目前可获得的药物有限，确保良好的依从性，保证目前方案能长期使用非常关键,依从性不佳与病毒学失败的关系,2-3 years,副反应风险增加,最低有效浓度,0,耐药风险增加,剂量,漏服,剂量,剂量,服药延迟,药物水平和耐药,药物浓度,服药方法,0700,D4T 3TC NVP,1900,12 小时,若漏服-补服安全,若漏服-不再补服漏服剂量,若漏服-不补服-但要服用每日的药物,300,liquid,我国目前可免费提供的药物,核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI） 齐多夫

8、定（AZT）、去羟肌苷（DDI）、拉米夫定（3TC）、司他夫定（D4T） 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI) 奈韦拉平（NVP）、依非韦仑（EFV） 蛋白酶抑制剂(PI) 克力芝（ 洛匹那韦/利杜那韦 ，Kaletra,我国成人和青少年的一线方案,AZT NVP 或 3TC 或 D4T EFV,标准一线抗病毒治疗方案,d4T + 3TC + NVP - d4T: 根据不同的体重每次服用30/40毫克，每天2次 - 3TC: 每次150毫克，每天2次 - NVP: 200毫克/次，每天2次（开始的两周内，每天1次） （在有3TC之前，DDIAZTNVP为替代方案,核苷类逆转录酶抑制剂,斯坦夫定

9、 (D4T) 短期毒性较少，耐受性较好 线粒体毒性较多 30%出现周围神经损害（PN） 5%症状严重 处理: 按体重决定用药剂量 如果体重 60 kg ，按40 mg/kg给药 如果体重 60 kg，按30 mg/kg给药 出现轻度PN时减量或者停药 出现中至重度 PN时停药 10-20%病人出现脂萎缩 发生在接受治疗的一年后 停药后症状可逆转 处理:发现症状立即停药 胆固醇升高 (罕见) 乳酸酸中毒,齐多夫定 (AZT) 短期毒性较多，耐受性较差 与D4T 和 DDI相比，线粒体毒性较少, 但仍然存在 孕期使用较安全，这一点已经确定 20-25%病人有恶心、疲乏、消瘦、头痛 可能有 10%

10、需要停药 3-5%病人有贫血 注意监测 CBC 5-10% 的病人出现脂萎缩 发生在治疗的2年后 发现症状立即停药,DDI,粉剂的短期毒性较多（ 20-35%病人出现） 线粒体毒性与D4T相近 可有恶心、呕吐、腹痛 可能需要停药; 应注意与胰腺炎相鉴别 将DDI粉末溶于豆奶中成“泥状”后服用可能提高其耐受性 4% 病人发生胰腺炎 严重的危及生命的占0.4% 诊断应依据临床表现结合高淀粉酶检测结果 5% 病人出现周围神经损害 与D4T合用时发生率达30-40% 避免与D4T合用; 尤其是孕妇绝不能同时用 新剂型 (咀嚼片) 的耐受性和依从性提高，可能时应替换为这种剂型,拉米夫定 (3TC,耐受性

11、最好的核苷类抗逆转录病毒抑制剂，副作用很少 150 mg: 每次1片，每天2次 即使出现耐药也可起一定的作用 与 D4T 或 AZT 或DDI配伍，最佳一线方案,NVP 肝脏毒性,严重的、危及生命的肝脏毒性 常伴有皮疹 CD4 250的女性危险性最高(提高 12 倍以上) CD4 400的男性风险增高(提高 3 倍以上) 前6周危险性最高 (危险性持续至18周) 症状: 往往呈非特异性，包括乏力、不适、厌食、恶心、黄疸 监测 第2周、第4周测转氨酶，以后定期复查 出现皮疹时即复查转氨酶 皮疹消除前不要加大NVP的剂量,非核苷类逆转录酶抑制剂,NVP 2NNRTIs : 48周时与EFV相近 无

12、中枢神经系统毒性(EFV) 每天1片x 2 周, 接下来每次1 片，每天2次 CD4 400 的男性和CD4 250的女性致死性肝损害很少见,EFV 前瞻性分析显示优于NVP 需多次试验建立“金标准” 每天服用1片 肝脏毒性较少 (与NVP相比) 出现严重皮疹的潜在危险较小 毒性：5%可出现皮疹, 严重者罕见 50%中枢神经系统损害, 存活时间短 (1-2月) 2-3% 出现严重中枢神经系统症状：抑郁、神经质、头昏眼花、失眠或嗜睡,不推荐并且应避免联合用药,d4T+AZT产生拮抗 ddI+d4T 严重的不良反应,育龄期妇女的ART,开始ART前，应行妊娠检测，对于可能会怀孕者避免使用EFV A

13、RT期间，尽量使用避孕套避孕，避免使用激素类避孕药，因后者可能与NVP、EFV和PI类药物发生相互作用,孕妇的ART,方案 AZT3TCNVP（CD4250/mm3） AZT3TCEFV（CD4250/mm3,孕妇的ART,与非妊娠妇女抗病毒治疗入选标准相同 未治疗的孕妇，在怀孕3月后启动ART 已开始ART的妇女应继续，并考虑换用AZT NVP对于CD4250/mm3的孕妇可能会产生严重的肝毒性 D4T和DDI联用可能发生严重的乳酸酸中毒 EFV有潜在致畸性，怀孕前3月应避免使用,结核病人的ART,抗病毒药物与抗结核药物存在相互作用 二者的治疗都要注意依从性和药物副反应 联合治疗使病人的药物

14、负担增加,结核病人的ART,用药方案 D4T/3TC/EFV D4T/3TC/NVP 注意点 CD4250/mm3的女性和CD4400/mm3 的男性，NVP增加急性肝坏死的危险,结核病人的ART,ART,CD4 200,CD4 200-350,CD4 350,2周到2月后 开始ART,四种药物联合 抗结核治疗方案,抗结核疗程 完成后开始 ART,不实施 ART,CD4任何值,肺外结核者，2周至2月后开始ART,CD4 50,2月后 开始ART,HBV、HCV感染者的ART,ART方案的选择 ART方案与非HBV、HCV感染者相同 合并HBV感染者若既往未用过3TC抗HBV治疗，则ART选用含

15、3TC的方案,肝功能异常者的ART,ART前肝功能异常 ALT400U/L，转诊指定医院 ALT 200-400U/L，查找原因，开始ART，每月监测ALT变化,肝功能异常者的ART,ART期间出现肝功能异常 ALT400U/L，停止ART，查找原因 ALT 200-400U/L，继续ART，查找肝损害的原因，监测ALT及临床表现,ART疗效的判定,临床指标：排除免疫重建综合征，症状改善，没有新的机会性感染或原有的机会性感染不再复发 免疫学指标：CD4计数逐渐上升 病毒学指标：病毒载量下降，4-6个月内病毒降至检测不到的水平,实验室基线检测,血糖 空腹 肾功能、肝功能、血常规 CD4 HBsA

16、g、HCV-Ab 胸部X线检查 有条件做病毒载量 尿妊娠试验,治疗期间实验室评估,CD4 肝功能、肾功能、血常规 血糖、血脂 电解质 病毒载量 妊娠试验,抗病毒治疗中的监测,时间、间隔 第一个月中，每周 第二个月中，每两周 以后，按随访表随访,治疗失败,病毒学失败 治疗半年后，仍可在血浆中检测出病毒 以前血浆中检测不出病毒的患者，现在又能检测出来,治疗失败,免疫学失败 CD4降至治疗前水平或更低 CD4计数上升后再下降 CD4持续100,治疗失败,临床失败 治疗期间又出现严重的机会性感染 原有机会性感染再次出现 除外免疫重建综合征,导致治疗失败的因素,原发性耐药 药物毒副反应 疾病晚期 依从性

17、差，不能坚持用药 药物水平不理想 剂量不理想 药物代谢相互作用 药物吸收不良,确保ART疗效的综合措施,合理选择治疗对象，并作好治疗前的各项检查 及时处理机会性感染和药物的毒副反应 定期随访检查 服药督导，经常进行服药的依从性教育 适当的生活救助 心理支持 在条件准许时，应进行耐药检测,换药的原因,毒性或难以忍受的副反应 治疗失败 病毒学失败最先出现 免疫学失败 最后出现临床失败 因目前无二线药物，故仍坚持原方案,换药的原则,严重的不良反应，或药物的不良反应引起病人的依从性差时，则可更换单一药物 在依从性好的前提下如果病毒载量反弹，应考虑耐药之可能，经药物抵抗实验证实，可更换具有耐药性的单一药

18、物 治疗失败者，不能更换一种药物或仅仅增加一种药物，最好更换全部三种或至少更换二种药物,如何换药,NVP的严重肝毒性或严重皮疹：EFV NVP相关致命性皮疹：IDV/r D4T相关的胰腺炎或脂肪代谢障碍：AZT EFV相关持续的中枢神经毒性：NVP AZT相关持续胃肠症状或骨髓抑制：D4T,目前如何应对治疗失败,因目前没有二线药，继续原方案仍可获得部分疗效 做好机会性感染的预防 强化依从性教育，为以后更换二线药做准备,停药的方法,停止抗病毒治疗时，必须避免因停药产生耐药，建议在停止非核苷类逆转录酶抑制剂（NVP、EFV）5-7天后再停核苷类逆转录酶抑制剂（AZT、ddI、d4T、3TC,毒副作

19、用的处理,ART的利弊,风险 短期和长期毒性,益处提高生存率 减少症状 改善生活质量 降低机会性感染,依从性 疾病分期,复制速度 突变率 耐药性,耐受性 便利性 耐药性,医生的经验 交流技巧,决定抗病毒治疗成败的因素,中止ART的主要原因,病毒学失败,药物毒副作用,其他,dArminio Monforte A et al. AIDS. 2000;14:499-507,依从性差,N=312 例中止治疗,立即危及生命 潜在致命性 急性或短期 发生于开始治疗后的几个月内 能影响抗病毒治疗的依从性 慢性或长期 发生于任何时间 长期治疗的病人易发生,毒副作用的类型,常见的临床表现,恶心 腹泻 头痛 疲乏

20、 轻度皮疹 腹痛 中度的噩梦 头昏眼花 周围神经病,恶心,原因 大多数 ARVs 治疗 给止吐药：如胃复安饭前半小时口服 一次只服用少量的食物/液体 避免高脂肪，高盐或很甜的食物，奶制品 清汤，淡茶，清淡饮食可能有用,腹泻,原因 除3TC的绝大多数的ARVs 治疗 抗-腹泻药物 (如易蒙停) 选择易消化的食物，如稀饭，面条 少吃多餐 避免高脂肪/纤维的食物如生的蔬菜，水果,头痛,原因 DDI，AZT 治疗 扑热息痛，布洛芬可以缓解疼痛 确保充足的休息，保证水和食物的摄入 避免浓茶,疲乏,原因 除3TC外的大部分ARV 治疗 维持液体和食物的摄入，高能量的小吃 避免浓茶和其他刺激性食物 注意休息

21、以保存能量,皮 疹,原因 NVP最常见，EFV 轻中度皮疹表现 红斑 搔痒 弥漫性斑丘疹 脱屑,轻中度皮疹的处理,导入期出现的轻中度皮疹 延长导入期，皮疹改善后将NVP加至全剂量 导入期后出现的轻中度皮疹 不用停药，继续抗病毒治疗，观察病情变化 维生素C，扑尔敏，或赛庚啶 外用药物：炉甘石洗剂，3%的硼酸或0.1%的洗必泰溶液,重度皮疹之表现,起疱，表皮坏死溶解，脱落性皮炎 粘膜受累 皮疹伴有高热，肝酶升高，肾损害,重度皮疹的处理,立即停用所有抗病毒药物 立即转诊至指定医院,腹 痛,原因 AZT，DDI，D4T 治疗 扑热息痛可以缓解部分疼痛 避免一次进食大量富含蛋白质和脂肪的食物 观察腹痛的

22、变化，排除其他病因,头昏眼花， 恶梦,原因 EFV 治疗 临睡前服用EFV 给患者提供咨询和支持，向其解释EFV的副反应,肝毒性,原因： NVP常见，EFV少见 AZT， DDI， D4T罕见， 表现： 黄疸，肝肿大，胃肠症状， 疲乏，厌食 NVP相关性肝损害可以是超敏反应的组成部分，可同时有药物疹，全身症状,肝毒性 (续,处理： 如果在最初治疗的4个月中，ALT200，则建议转诊 如果病人治疗较长时间后出现ALT200，短期观察病情变化，患者出现黄疸、淤斑、出血倾向、肝性脑病，立即停用所有抗病毒药物,急性胰腺炎,原因：DDI， D4T，二者合用更常见， 3TC (罕见)。发病率低 表现：恶心

23、，频繁呕吐，腹部疼痛并向背部放射，血压下降 处理 立即停用所有ARV药物，病情恢复后采用不含上述药物的ART方案,乳酸酸中毒,临床表现 早期：先前病情较稳定的病人出现恶心，呕吐，腹部疼痛；厌食；突然出现无明显诱因的体重减轻；肝肿大 晚期：全身疲乏和虚弱；呼吸急促和呼吸困难；器官衰竭,乳酸性酸中毒 （续,病因：主要由NRTI引起，特别是D4T+DDI时 诊断：目前诊断主要依赖临床表现，血清阴离子间隙升高可供参考，并注意排除其他疾病,乳酸性酸中毒 （续,处理： 停用ARV药物是最重要的处理措施 马上转诊至定点医院 病情恢复后换用PI和NNRTI类药物,周围神经损害,原因：NRTI（DDI，D4T） 表现：服药3月以上的病人逐渐出现双下肢疼痛，麻木，袜套样感觉，并逐渐向上发展，继之出现双上肢麻木，疼痛。依程度不同分为轻度，中度，重度，严重者可能危及