淋巴细胞下午

1、第十章 T淋巴细胞,第一节T淋巴细胞的分化发育,一、T细胞在胸腺中的发育,过程：淋巴样祖细胞祖T细胞前T细胞未成熟T成熟T 表型：DN (双阴性T细胞) DP(双阳性T细胞)SP(单阳性T细胞) 重要事件：多样性TCR的表达 自身MHC限制性(阳性选择) 自身免疫耐受(阴性选择,S-S,Va,Ca,Vb,Cb,g,e,d,S-S,TCR-ab,CD3,z,h,z,z,S-S,e,membrane,ITAM,糖基,TCR- CD3 complex,cytoplasma,_,T细胞发育过程中的TCR基因重排,阳性选择-获得识别Ag过程中自身MHC限制性,DPT,CD4+T,CD8+T,适当亲和力

2、Ag肽-自身MHC,凋亡,95,阳性选择：双阳性T细胞TCR以适当亲和力结合胸腺上皮细胞Ag肽-自身MHC后分化为单阳性T细胞，从而获得识别Ag过程中自身MHC限制的能力,不结合/高亲和力Ag肽-自身MHC,适当亲和力 Ag肽-自身MHC,胸腺 上皮细胞,一、T细胞在胸腺中的发育,阴性选择：单阳性T细胞以TCR高亲和力结合胸腺内DC或M表面自身Ag肽-MHC后被克隆删除，从而获得中枢性自身免疫耐受的过程,SPT,克隆删除,外周淋巴组织,阴性选择-获得识别Ag过程中自身免疫耐受,一、T细胞在胸腺中的发育,二.在外周淋巴器官中的分化发育,初始T细胞,效应T细胞亚群,记忆性T细胞,调节T细胞,从胸腺

3、进入外周淋巴器官、未接触抗原的成熟T细胞,Th0,Ag,第二节T淋巴细胞的表面分子及其作用,一、TCR-CD3复合物,TCR 是所有T细胞的特征性表面标志，特异性识别Ag的分子基础 （1）异二聚体，属IgSF （2）4种肽链 .种类：TCR和TCR （3）V区和C区：V区识别Ag肽-MHC （4）胞浆区短，不能传导活化信号,CD3 5种肽链；其中属IgSF 6链结构：形成3种二聚体； 、 （8090%） （1020%） 胞浆区均含ITAM,免疫受体酪氨酸活化基序 immunorecepter tyrosine-based activation motif，ITAM,V,C,TCRab or T

4、CRgd 不能直接识别未经加工抗原 双识别：抗原肽和MHC分子,CD3 g : gamma e : epsilon d : delta z: zeta h : eta,免疫受体酪氨酸活化基序 2个YxxL/V保守序列 SH2结构域,TCR-CD3复合物功能,TCR：不能直接识别抗原表位 双识别:必须同时识别Ag肽-MHC复合物（自身MHC限制性） CD3：稳定TCR的结构 转导TCR识别抗原的活化信号 ITAM的磷酸化和与ZAP-70（酪氨酸蛋白激酶，含有SH2结构域）的结合是T细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一,稳定TCR与Ag肽-MHC的相互作用 参与T细胞活化信号的转导 CD

5、4 与MHCII类分子2非多态区结合 与HIVgp120结合 CD8 与MHC I类分子3非多态区结合 CD4和CD8胞质区与P56Lck结合，使其活化后，催化CD3胞质区ITAM基序中酪氨酸磷酸化,二、CD4和CD8分子-TCR共受体,三、协同刺激分子,初始T细胞的活化需双信号,信号1： TCR-抗原肽-MHC分子 CD4-MHCII CD8-MHCI 信号2：协同刺激分子的配对结合 T细胞 APC CD28 + - CD80（B7） CTLA-4 - - CD80（B7） ICOS+ - ICOSL CD40L+ - CD40 PD-1- - PDL1 CD2(LFA-2)+- LFA-3

6、 95%成熟T细胞 ICAM-1- LFA-1 LFA-1 - ICAM-1,T细胞,APC,活化后表达,活化后 表达,50-70% 胸腺细胞 部分NK,双向 效应,ITIM,初始T细胞的活化需双信号,信号1： TCR-抗原肽-MHC分子 CD4-MHCII CD8-MHCI 信号2：协同刺激分子的配对结合 T细胞 APC CD28 - CD80（B7）+ CTLA-4- CD80（B7）- ICOS - ICOSL+ CD40L - CD40+ PD-1 - PDL1- CD2 - LFA-3+ 95%成熟T细胞 ICAM-1- LFA-1 LFA-1 - ICAM-1,T细胞,APC,活化

7、后表达,活化后 表达,50-70% 胸腺细胞 部分NK,双向 效应,ITIM,玫瑰花环形成实验CD2（LFA-2）（绵羊红细胞受体,四、丝裂原结合分子及其他表面分子,又称有丝分裂原受体 丝裂原可以非特异活化全部淋巴细胞克隆，不同丝裂原对T、B的作用有一定的选择性。 可用于测定细胞免疫功能淋巴细胞转化试验：外周血 T + PHA/ConA 孵育T细胞分裂,丝裂原 丝裂原受体 植物血凝素（PHA） PHAR 刀豆蛋白A（ConA） ConAR PWM（美洲商陆） PWMR 其他表面分子 IL-1,2,4,6 CKR Fas FasL FcR CR1,功能: 直接诱导T细胞活化 增殖和分化 特点：无

8、特异性,淋巴细胞转化试验,第三节 T淋巴细胞亚群,T细胞为异质性群体故分类方法较多,根据活化状态：初始T、效应T、记忆T 根据T细胞重要表面标志 T细胞的特有标志（TCR）： TCRT、 TCRT T细胞重要表面标志（CD4/CD8）： CD4+T、CD8+T 根据免疫效应功能：Th、CTL、Treg,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞,初始T细胞 表型：CD45RA+、 CD62L+ 特点：未接触抗原的成熟T，有分化潜能 效应T细胞 CD25+（IL-2R） 迁往炎症部位，执行细胞免疫效应 记忆性T细胞 表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R） 特点：存活期长，接受相同抗原刺激后可

9、迅速活化,介导再次免疫应答,成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域，称为淋巴细胞归巢(lymphocytehoming,淋巴细胞归巢,归巢受体 homing receptor,地址素 addressin,一、初始T细胞、效应T细胞和记忆T细胞,初始T细胞 表型：CD45RA+、 CD62L+ 特点：未接触抗原的成熟T，有分化潜能 效应T细胞 CD25+（IL-2R） 迁往炎症部位，执行细胞免疫效应 记忆性T细胞 表型：CD45RO+、CD25+（IL-2R） 特点：存活期长，接受相同抗原刺激后可迅速活化,介导再次免疫应答,二、TCRT细胞和TC

10、RT细胞,TCRT细胞 数量少，占5 多为CD4CD8（DN细胞）；少数为CD8+ 分布于皮肤、粘膜参与固有免疫，是抗感染的第一线细胞 TCRT细胞 数量多，占95CD4+/CD8+（SP细胞） TCR识别谱广，是参与免疫应答的主要细胞群,三、 CD4+T细胞和CD8+T细胞,两者通常是针对TCRT细胞而言 CD4+T细胞 约占6065 受MHC类分子限制 主要分化为Th，少数细胞毒细胞和免疫抑制作用细胞 CD8+T细胞 约占3035 受MHC类分子限制 主要分化为CTL,四、Th、CTL和Treg细胞,一）辅助性T细胞（help T cell, Th,Th0：未受抗原刺激的初始CD4+T细胞

11、 抗原性质、细胞因子种类和细胞因子之间的平衡调控Th0向不同谱系分化,Tfh,Th2,Th3,Th1,Th0,Th17,IFN,IL-6,IL-12,TGF,IL-4、ICOS,TGF,IL-4,TGF,IL-6,IL-21,IL-10,Treg,IL-2,胞内病原体 肿瘤抗原,普通细菌 可溶性抗原,APC,NKT 嗜酸粒 嗜碱粒,均表达CD4，CD4+T细胞 Th1 Th2 Th3 Th17 Tfh,Tfh,Th2,Th3,Th1,Th0,Th17,IFN,IL-6,免疫抑制,IL-4,TGF,TGF,IL-4,TGF,IL-6,IL-21,IL-10,Treg,IL-21,CTL,B,Th

12、1,IL-2、TNF,IFN,IL-4、5、6,IL-10、13,TGF,IL-12,细胞免疫,体液免疫,固有免疫,免疫负调控,IL-17,TGF,IL-10,IL-6,B,体液免疫,IL-21,Th1细胞的功能,分泌CKs：IL-2、IFN-、TNF IFN-：M的活化因子，促进IgG生成 IFN-、IL-2、IL-12：NK激活剂 IFN-、IL-2:CTL增殖分化 TNF：诱导靶细胞凋亡 IL-2：促进T细胞的增殖分化、成熟 生物学功能 介导细胞免疫，抗胞内病原体的感染 引起迟发型超敏反应(TDTH) 自身免疫病,Th2细胞的功能,分泌CKs：IL-4、5、6、10、13 生物学功能：

13、辅助B细胞活化、促进B细胞增殖、成熟和促进抗体生成-辅助体液免疫 参与速发型变态反应 正常免疫应答中Th1与Th2处于平衡状态，一旦失衡可以引起疾病,Th3细胞的功能,分泌CKs：TGF- 生物学功能： 免疫抑制,Th17细胞的功能,分泌CKs：IL-17、21、22、26、TNF- 生物学功能： 固有免疫、某些炎症、自身免疫病,Tfh细胞的功能,滤泡辅助T细胞，存在外周免疫器官淋巴滤泡的CD4+T细胞 分泌CKs：IL-21 生物学功能： B细胞分化浆细胞、产生抗体、Ig球蛋白的类别转换，辅助B细胞应答关键细胞,二） 细胞毒性T细胞（cytotoxic T cell, CTL/Tc）表型：C

14、D8+ TCR分两类: Tc1 分泌的细胞因子与Th1相似 Tc2 分泌的细胞因子与Th2相似功能：特异性直接杀伤靶细胞（胞内寄生病原体细胞或肿瘤细胞） 杀伤机制 ：细胞裂解（细胞毒） 诱导靶细胞凋亡,三）调节性T细胞 regulatory T cell，Treg,表型：CD4+CD25+Foxp3+ 种类：nTreg（自然调节性T细胞） iTreg（诱导性调节性T细胞）（Tr1和Th3）等 功能：分泌IL-10/TGF-等+直接接触+抑制CKs分泌、抑制APC等。 负调节和参与免疫耐受,接触相： 效-靶结合 TCR-抗原肽-MHC分子 粘附分子参与识别 分泌相： 释放穿孔素 颗粒酶 颗粒溶解

15、素 淋巴毒素 裂解相： 不可逆损伤 大量小孔致细胞裂解,细胞裂解（细胞毒性）的作用过程,多聚穿孔素的形成,1.（CTL）FasL-Fas（靶细胞）结合 Fas胞浆区激活caspase8 再激活caspase级联反应 传递死亡信号 靶细胞凋亡 2.CTL释放颗粒酶,经穿孔素 小孔进入胞内 激活Caspase10 再激活Caspase级联反应 传递死亡信号 靶细胞凋亡,诱导靶细胞凋亡的作用机制,CTL杀伤特点： a、特异性识别靶细胞 b、受MHC限制 c、连续杀伤作用，自身不受损伤,一）辅助性T细胞（help T cell, Th,均表达CD4，CD4+T细胞 Th1 Th2 Th3 Th17 T

16、fh,Tfh,Th2,Th3,Th1,Th0,Th17,IFN,IL-6,免疫抑制,TGF,IL-4,TGF,TGF,IL-4,TGF,IL-6,IL-21,IL-10,Treg,IL-2,CTL,B,Th1,IL-2,IFN,IL-4、5、6,IL-10、13,TGF,IL-12,细胞免疫,体液免疫,固有免疫,免疫负调控,IL-17,TGF,IL-10,小 结,掌握T细胞表面重要的分子 TCR-CD3复合物：T细胞特有标志 CD4和CD8分子：T细胞辅助受体 CD28等：协同刺激分子受体 各类受体、MHC分子等 掌握T细胞的亚群 根据功能状态、表型、生物学功能等分类 掌握T细胞功能 介导细胞免疫应答；辅助体液免疫 熟悉T细胞