血脑屏障#严选材料

1、Blood-brain barrier& Clinical problems,血脑屏障及相关临床问题,神经生物学教研室 魏晓燕,1,专业调研,主 要 内 容,一、什么是血脑屏障,三、血脑屏障相关临床疾病,四、药物通过血脑屏障的解决方法,二、血脑屏障实验室研究与临床检查方法,2,专业调研,BRAIN,物质交换非常丰富,3,专业调研,Following questions,4,专业调研,How to protect,BBB,CBB,BCB,5,专业调研,一、什么是血脑屏障,血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)：在血液和脑之间，选择性地阻止某些物质由血进入脑的屏障,6,专业调

2、研,1. 血脑屏障的发现,7,专业调研,8,专业调研,电子显微镜的出现，使人们真正看到血脑屏障的结构。 分子生物学的发展使人们更深入地认识了血脑屏障,9,专业调研,end foot,2.血脑屏障的组成,10,专业调研,2.血脑屏障的组成,Brain capillary endothelial cells & Tight junctions Basement membrane Pericytes End -feet of astrocytes,11,专业调研,中枢和外周毛细血管的差别,12,专业调研,BBB,Maintain homeostasis,Strict selective permea

3、bility,Ensure material exchange,Separate CNS and blood / immune system,3.血脑屏障的功能,13,专业调研,4.决定血脑屏障通透性的因素,物质的脂溶性 物质的亲水性 与血浆蛋白的结合程度 载体转运系统 发育的影响,14,专业调研,5.血脑屏障各组分详解,血管腔面,紧密连接,脑实质面,15,专业调研,血管内皮细胞(Endothelial cell,16,专业调研,内皮细胞膜上的转运体系,17,专业调研,紧密连接(Tight junction,18,专业调研,跨膜蛋白 (claudins, occludin) 锚定蛋白 (ZO-

4、1) 骨架蛋白 (actin filament,19,专业调研,分隔组成BBB的诸细胞 锚定内皮细胞,function,基膜(Basement membrane,20,专业调研,属于血管平滑肌细胞系 与内皮细胞共用基膜 与内皮细胞之间存在特化连接,包裹脑微小/毛细血管30%-70,周细胞,周细胞(Pericyte,21,专业调研,周细胞的功能,22,专业调研,周细胞的缩血管作用,23,专业调研,调节水分子进出脑组织 调节电解质代谢 调节小血管通透性,星形胶质细胞终足(Astrocyte end-foot,24,专业调研,水通道蛋白(Aquaporin, AQP)-4,25,专业调研,AQP4/

5、RECA/Hoechst,26,专业调研,6.血脑屏障的完整概念（位置、组成、功能,27,专业调研,二、血脑屏障实验室研究与临床检测方法,28,专业调研,示踪原理：伊文氏蓝（Evans Blue）静脉注射入血，可透过被破坏的血脑屏障，迅速与脑组织中的白蛋白结合，使脑组织染色,1. 动物实验,29,专业调研,Electron microscopy,30,专业调研,体外实验联合细胞培养,31,专业调研,2. 建立血脑屏障开放模型,32,专业调研,脊髓挤压伤 内源性IgG Yao, et al, 2012, ECAM,高渗溶液 伊文氏蓝-白蛋白复合物 Jiang et al., 2012,Neuro

6、science letters,33,专业调研,一过性高血压 （静脉注射肾上腺素,内源性IgG 免疫电镜结果 Kuang, et al.,2004, Int J Neurosci,34,专业调研,1) CSF分析,2) 影像学检查,3. 临床检查方法,35,专业调研,Clinical problems,三、血脑屏障相关临床疾病,36,专业调研,1.血液成分进入CNS,37,专业调研,a.血浆蛋白的神经毒性作用,反复开放血脑屏障- 癫痫发作，病灶内发现白蛋白沉积,BBB的破坏时程与皮层活动异常一致,将血浆蛋白直接注射到海马，导致行为、 脑电的癫痫改变,38,专业调研,b.免疫细胞进入CNS,39

7、,专业调研,T 细胞进入脑实质,Semin Immunopathol (2010,T cells in the blood vessels,T cells through BBB,40,专业调研,多发性硬化 (Multiple sclerosis,41,专业调研,多发性硬化 (Multiple sclerosis,42,专业调研,炎症期,43,专业调研,退变期,rather than being a disease of the immune system, MS is a disease of the blood-brain barrier .,44,专业调研,艾滋病痴呆综合征 (AIDS

8、Dementia Complex, ADC,HIV感染晚期最常见的重要并发症,发病机理不明，多认为是HIV自身导致,Colored positron emission tomography (PET) scan. Top: AIDS patient suffering from dementia. Bottom: a normal brain,HIV脑病 (HIV Encephalopathy,问题：病毒如何进入脑组织,组织学改变为白质变灰，伴有星型胶质细胞增生性反应，见于周围血管分布区域,45,专业调研,Trojan horse hypothesis,46,专业调研,瘦素抵抗引起的肥胖症 (

9、Leptin-resistant induced Obesity,2.转运系统异常,47,专业调研,In this sense，obesity is a disease of the BBB,William A Banks,The Blood-Brain Barrier as a Cause of Obesity Current Pharmaceutical Design, Volume 14,Number 16, June 2008 , pp. 1606-1614(9,48,专业调研,阿尔兹海默氏病 (Alzheimers disease,进行性认知障碍，以神经毒性在血管和脑实质中的聚集、神

10、经元损害以及神经缠结为病理特征,Amyloid peptide () 发挥中心作用,49,专业调研,内向流,BBB 对的清除,BBB对 清除减弱是 寡聚体形成的主要原因,50,专业调研,3.其它血脑屏障开放的情况,51,专业调研,核黄疸(kernicterus,血中胆红素增高，通过新生儿未发育健全的血脑屏障进入中枢神经系统，在大脑基底节、视丘下核、苍白球等部位引起病变。 主要表现为重度黄疸肌张力过低或过高，嗜睡、拒奶、强直、角弓反张、惊厥等,52,专业调研,4.神经血管单元 (Neurovascular Unit,神经血管单元 (Neurovascular Unit，NVU): 组成血脑屏障的

11、各成分与邻近的神经细胞共同组成的功能单位，主要以旁分泌的方式在生理和病理条件下相互影响、相互作用。包括神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞、血管周细胞、基底膜以及细胞外基质,53,专业调研,54,专业调研,NVU in Alzheimers Disease,55,专业调研,5.其它血脑屏障相关疾病,狂犬病 帕金森病 精神分裂症 慢性病理性疼痛 中枢神经系统创伤 肌萎缩脊髓侧索硬化症,56,专业调研,Nearly all large-molecule pharmaceutics & 98% of small molecules DO NOT cross the BBB,brain di

12、seases account for 30% of the total burden of all diseases,Of the 7000 drugs ( Comprehensive Medicinal Chemistry database) 5% treat the CNS ( limited to depression, insomnia and schizophrenia,57,专业调研,四、药物通过血脑屏障的解决方法,58,专业调研,To cross the blood-brain barrier,How,策略,59,专业调研,鞘内给药,1）Change the route,60,专

13、业调研,2）Change the drugs,纳米颗粒 10-100nm 脂质体（球状小囊,药物改造,61,专业调研,62,专业调研,改变渗透压（甘露醇） 改变紧密连接 (RMP-7) 超声微泡 光化学、光动力 电磁场 放疗 中医药（开窍药如冰片,3）Change the barrier,63,专业调研,小 结,1.血脑屏障的基本结构和相应的功能； 位置、五大组成部分、四大功能 2.常见血脑屏障的研究方法和临床检测方法； 在体、离体、BBB开放模型的制备、两种常用检测方法 3. 血脑屏障在疾病发生发展中的作用； 血液成分或免疫细胞侵害脑实质、转运系统异常、发育不全 4.神经血管单元概念及其意义； 细胞组成、相互作用方式、在疾病发生发展和修复中的作用 5. 促进中枢神经系统药物通过血脑屏障的策略。 改变给药途径、改变药物、改变屏障,64,专业调