缺血再灌注损伤研究生

1、缺血-再灌注损伤 （Ischemia-reperfusion injury, IRI,阎春玲 Department of Pathophysiology,Chapter 10,研究背景,溶栓疗法,器官移植,体外循环,冠脉搭桥,治疗手段的改进,心脏介入手术,经皮冠状动脉腔内 成形术（PTCA,放置支架,PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高,1960年 Jennings等 Jennings第一次提出了MIR概念,证实 再灌注会引起心肌超微结构不可逆性 坏死，包括暴发性水肿，组织结构崩 解，收缩带形成和线粒体内磷酸钙颗 粒形成。提出心肌IRI的概念,1975年 Schaffer

2、对234例急性心肌梗塞的病人 插入心导管到冠状动脉，注入溶栓剂 治疗，并对缓解后的病人追踪观察了5 个月，发现其中89例病人因复发室颤 死亡。尸解时冠状动脉未见新的血栓 与栓塞情况，认为是再灌注所致,1977年 Bulkley和Hutchins报道,在成功地施行 冠脉搭桥术使血管再通后的病人发生 心肌细胞反常性坏死。 实验与临床资料证明:冠脉重新恢复血流 后，有可能造成更严重的心肌损伤,冠脉支架置入前后,1977年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死,1 2 3 4h,损伤程 度加重,单纯缺血,缺血再灌,实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后， 有可

3、能造成更严重的心肌损伤,1968年 Ames率先报道了 脑IRI 1972年 Flore 肾IRI 1978年 Modry 肺IRI 1981年 Greenberg 肠IRI 缺血-再灌注损伤特点： 1.可逆损伤 不可逆损伤 2.具有器官普遍性,氧反常,钙反常,pH反常,低氧/缺氧,正常氧供,无钙,含钙,损伤加重,酸中毒,纠正酸中毒,氧反常（oxygen paradox,用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，这种现象称为氧反常,钙反常（calcium paradox,预先用无钙溶液灌流大鼠离体心脏2分钟，再用含钙溶

4、液进行灌流时，心肌细胞酶释放增加，肌纤维过度收缩及心肌电信号异常，称为钙反常,pH反常（pH paradox,缺血引起的代谢性酸中毒是细胞功能及代谢紊乱的重要原因，但在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血/再灌注损伤，称为pH反常,一、概念（Conception） 缺血的组织、器官经恢复血液灌注后不但不能使其功能 和结构恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象,图1 肠黏膜缺血-再灌注损伤,Usually blood reperfusion should reduce the ischemia injury. However, recent clinical observation

5、s and animal ex- periments showed that blood reperfusion sometimes indu- ces or aggravates the further reversible even irreversible cell damage, especially for a prolonged ischemia,二、 原因和条件（ Etiology 所使用的抗氧化剂还有维生素E，山道奎，愈创木酸，二氮二环辛烷和胡萝卜素等,氧自由基清除剂对动物寿命的影响,年齡,30,80,120,有功能的生命 (,三、自由基与神经退行性疾病,随着社会发展和人口老龄

6、化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想,主要疾病：帕金森病（Parkinsons disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD,帕金森病（PD,1817年Parkison首先描述，是一种老年人常见的原因不明的神经系统变性病，主要是黑质纹状体系统，尤其是黑质致密部多巴胺神经元变性缺失，而使多巴胺含量明显降低，而产生的一系列的临床表现,主要临床表现,静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势步态异常,运动迟缓(10,首发症状,肌强直(10,步

7、行障碍(12,震颤 (60%70,帕金森病的病理特点,含色素的黑质致密部 DA能神经元变性缺失,出现症状时 DA能神经元 丢失50%以上 症状明显时 N元丢失严重 残留者变性 黑色素减少,多巴胺缺失学说 兴奋性神经毒性学说 氧自由基学说,发病机制,中枢神经系统含高浓度的线粒体和氧，可产生大量自由基。 正常时，脑内递质（DA、NA等）的代谢过程产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的O2-和OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死,氧自由基学说,铁与帕金森病： 研究表明：

8、铁在氧化还原过程中可产生大量有毒的羟自由基，而黑质纹状体神经细胞对氧化应激的敏感性较高，易被蓄积的铁诱发损伤，甚至死亡，从而诱发帕金森病,抗氧化剂与帕金森病： 帕金森病是一种慢性、进行性神经退行性病变，除遗传因素外，多数学者认为，氧化应激及自由基损害是引发帕金森病的重要发病原因。用大剂量具有清除自由基功能的营养素，如维生素E、C、硒及锌等辅助药物治疗，补充营养需要，对于延缓病情发展，改善早期出现的症状，减轻药物治疗中出现的副作用或并发症，均有一定效果,阿尔茨海默病（AD）-老年痴呆,Alzheimers disease,1906年德国医生阿尔茨海默发现，所以又称“阿尔茨海默氏症” Alzhei

9、mers disease,老年痴呆,是由于广泛性大脑皮质萎缩引起的一种慢性大脑退行性变性疾病，包括智力减退、行为和人格变化 65岁以上发病率是10%，75岁以上发病率是20% 发病率女性大于男性（1.5-2：1） 目前无法治愈,AD的病理特征,大脑萎缩、脑组织内淀粉样蛋白 ()沉积形成老年斑，及神经原纤维缠结. 淀粉样变性脑血管病是AD的另一种神经病理学特征，它在AD病人中的发病率接近90，表明淀粉变性脑血管病和AD的关系十分密切。AD淀粉样变性脑血管病的主要病理特点是：病变的血管主要位于软脑膜及脑皮质；常可引起相应部位的脑梗死,采用银染色Alzheimer 病形成的斑块。在大脑皮质和海马回处

10、这样的斑块最多,淀粉样蛋白沉积于血管壁,自由基氧化损伤与AD,老年痴呆症是从脑细胞的氧化损伤开始。自由基攻击大脑的皮质细胞，使细胞膜发生过氧化反应，产生大量脂褐素，导致神经细胞的结构损伤和突触减少，释放神经递质以及信号传导功能下降，皮质血管发生变性，导致神经细胞死亡，大脑逐渐萎缩。 脑细胞发生氧化损伤，产生脂褐素的体积达到6080立方毫米以上，即会发生老年痴呆症,Alzheimer病的病理改变主要为脑部弥散性老年斑。 斑块是脂质过氧化产物丙二醛与一些蛋白质、核酸等反应,导致分子间的交联聚合,结果生成大分子的难溶物(即脂褐素)沉积在细胞内,该色素在脑组织中堆积会导致记忆力减退或智力障碍,自由基氧化损伤与AD,有人利用具有自由基消除作用的银杏叶提取物EGB-761治疗AD患者，发现有明显的认知功能改善作用。维生素E是重要的抗氧化剂，具有自由基代谢的神经保护作用，还可能通过抑制和清除脑内-淀粉样蛋白沉积，产生延缓衰老的作用。其他自由基清除剂还有：褪黑素、去铁敏、艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。维生素C具有清除自由基、抗氧化作用，能够稳定细胞膜,抗氧化剂治疗老年痴呆,四、自由基与动脉粥样硬化,动脉粥样硬化 （atherosclerosis, AS） 动脉内膜有脂质沉积 平滑肌细胞及纤维成分增生 斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质,氧自由基（oxygen free radical