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文档简介

1、第三章 酰化反应 Acylation Reaction,概 述,1 定义:有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应,2 分类: 根据接受酰基原子的不同可分为: 氧酰化、氮酰化、碳酰化 3 用途:药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物(如棕榈酸氯霉素) 羟基、胺基等基团的保护,官能团转化,硝苯地平,氟哌啶醇,概 述常用的酰化试剂,常用的酰化试剂,第一节 酰化反应机理,酰化机理:亲电反应机理 (1)单分子反应历程 (强酰化剂如酰卤、酸酐) (2)双分子反应历程 (弱酰化剂如羧酸、羧酸酯,3)酰化剂强弱顺序,反应是否易于进行主要取决于Z的离去倾向。L-碱性越强,越不容易离去,C

2、l- 是很弱的碱,-OCOR的碱性较强些,OH-、OR-是相当强的碱,NH2-是更强的碱。 RCOCl(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R为吸电子基团有利于进行反应; R为给电子基团不利于反应 R的体积若庞大,则亲核试剂对羰基的进攻有位阻,不利于反应进行,4)被酰化物的活性,根据上述的反应机理可以看出,作为被酰化物质来讲,无疑其亲核性越强越容易被酰化。 具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规律为: RCH2RNHRORNH2ROH,第二节 氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸和醇的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应 醇的结构对酰化反应的影响 伯

3、醇(苄醇、烯丙醇除外)仲醇叔醇,1、 羧酸为酰化剂 提高收率: (1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一 (3)共沸除水、添加脱水剂或分子筛除水。(无水 CuSO4, 无水Al2(SO4)3,(CF3CO)2O,DCC。) 加快反应速率:(1)提高温度 (2)催化剂(降低活化能,催化剂 (1)质子酸催化法: 无机酸:浓硫酸,氯化氢气体, 有机酸:苯磺酸,对甲苯磺酸等 简单,但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水,例:镇痛药盐酸呱替啶的合成,例:局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,2)Lewis酸催化法: (AlCl3, SnCl4,FeCl3,BF3等) (3)酸性树脂(Vesley)催化法: 采用

4、强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,4) DCC 二环己基碳二亚胺,5)偶氮二羧酸二乙酯法(活化醇制备羧酸酯,2、羧酸酯为酰化剂,活性酯的应用 (了解,酸催化和碱催化机理,2、羧酸酯为酰化剂 例:局麻药丁卡因,2)羧酸酯为酰化剂 例:抗胆碱药溴美喷酯(宁胃适)的合成,3、酸酐为酰化剂,H+ 催化,Lewis酸催化,碱催化(缚酸剂) : 无机碱:(Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) ;有机碱:吡啶, Et3N,复习题,1、下列化合物按羰基活性大小排序,2、下列化合物按亲核性大小排序,3、酸酐为酰化剂 例:镇痛药阿法罗定(安那度尔)的合成,3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐(

5、适用于立体位阻较大的羧酸的酯化,3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位阻较大的醇的酯化) 例,3、酸酐为酰化剂 混合酸酐的应用 羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,4、酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) Lewis酸催化 碱催化,4、酰氯为酰化剂(酸酐酰氯均适于位阻较大的醇) 例,叔醇的酰化,5)酰胺为酰化剂(活性酰胺,二、 酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,第三节 氮原子上的酰化反应,比羧酸的反应更容易,应用更广,一 脂肪胺的N-酰化,酰化剂种类与强弱顺序: RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHR RCOOH RCO

6、OH酰化能力最弱的原因: 所以,RCOOH与 RNH2反应最佳催化剂:DCC、CDI、POCl3 被酰化的结构对反应的影响:伯胺仲胺,脂肪胺芳胺,1 羧酸为酰化剂,2 羧酸酯为酰化剂 例,例,3 酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时,在低温下常生成单酰化产物,高温加热则可得双酰化亚胺,例,4 酰氯为酰化剂,5 酰胺为酰化剂,例p109,二、芳胺N-酰化,引入永久性酰基。是合成许多药物时常用的反应 例1扑热息痛(对羟基乙酰苯胺)的合成(一种解热镇痛药),其制备经过乙酰基化反应,第四节 碳原子上的酰化反应 一、芳烃的C-酰化,碳原子上电子云密度高时才可进行酰化反应,1 Friedel-Crafts (

7、F-C )傅-克酰化反应,F-C反应的影响因素 (1)酰化剂的影响:酰卤酸酐羧酸、酯,含有芳基的酰化剂,易发生分子内酰化而得环酮,用环状酸酐作酰化剂,可制取芳酰脂肪酸,并可进一步环和得芳酮衍生物,2)被酰化物的影响(电子效应,立体效应) 邻对位定位基对反应有利(给电子基团) 有吸电子基(-NO2.-CN,-CF3等)不发生反应 有-NH2基要事先保护,因为,其可使催化剂失去活性,变为 再反应 导入一个酰基后,使芳环钝化,一般不再进行傅-克反应,芳杂环 立体效应,3)催化剂的影响 (4)溶剂的影响 CCl4, CS2。惰性溶剂最好选用,复习题,1、缩写 Cbz CDI DCC 2,2 Hoesc

8、h反应(间接酰化 ) 酚或酚醚在氯化氢和氯化锌等Lewis酸的存在下,与腈作用, 随后进行水解,得到酰基酚或酰基酚醚,影响因素:要求电子云密度高,即苯环上一定要有2个供电子基(一元酚不反应,最终产物为苯甲醛(适用于酚类及酚醚类芳烃) 可用于酚或酚醚,也可用于吡咯、吲哚等杂环化合物,但不适用于芳胺。活化的芳环可以在较缓和的条件下反应。有些甚至可以不要催化剂。芳烃则一般需要较剧烈的条件。反应的中间产物(ArCH=NHHCl)通常不经分离而直接加水使之转化成醛,收率一般较好,3 Gattermann反应(Hoesch反应的特例) 芳香化合物在三氯化铝或 二氯化锌存在下与HCN和HCl作用所发生的芳环

9、氢被甲酰基取代的反应,4 Vilsmeier反应 用N-取代甲酰胺作酰化剂,三氯氧磷催化芳环甲酰化的反应,目的是要增大碳正离子的活性,影响因素: (1)被酰化物:芳环上带有一个供电子基即可 (2)酰化剂 (3)催化剂(活化剂) 例,N,N-二甲基甲酰胺,5 Reimer-Tiemann反应 芳香族化合物在碱溶液中与氯仿作用,也能发生芳环氢被甲酰基取代的反应,叫做Reimer-Tiemann反应,第四节 碳原子上的酰化反应,脂 肪 族 碳,二、烯烃的C-酰化,机理,三 羰基位C-酰化,1 活性亚甲基化合物的C-酰化,吸电子基团,脱乙酰基反应,例子,例:氯苯乙酮(氯喘定的合成中间体)的制备,2 酮及羧酸衍生物的-C酰化 (1)a Claisen反应,影响因素: i) ii,iii)酯的结构的影响 不同酯之间的交叉缩合,产物复杂,只有两种酯之间一个不含 -H,交叉酯缩合才有意义。

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