小细胞肺癌热点及争议

1、小细胞肺癌热点及争议,程颖 吉林省肿瘤医院,主要内容,手术在局限期小细胞肺癌治疗中的地位,小细胞肺癌PCI研究,局限期SCLC胸部放疗的最佳剂量、范围、次数,小细胞肺癌分期,提高小细胞肺癌治疗疗效探索,小细胞肺癌的分期,Sclc 分期,AJCC/UICC TNM分期,美国退伍军人肺癌协会 ( Veterans Administration Lung Study Group, VALG ）的分期,ISALC(国际肺癌组织)分期,小细胞肺癌分期成因,绝大部分SCLC患者在诊断时已经期 TNM分期在SCLC主要应用于手术切除者 小细胞肺癌的分期目的围绕是否适合行放疗，局限期病变不直接由T或N决定，而

2、是基于病变是否在放疗野内 VALG分期被临床广泛采用,广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶,局限期：病变局限于一侧胸腔并限于放射野内,美国退伍军人肺癌协会(VALG ）分期,有关SCLC分期的争议点,放射治疗肿瘤学组(RTOG)和东部肿瘤协作组(ECOG)认为胸腔积液、对侧肺门淋巴结或锁骨上淋巴结转移不宜列入LD。 ISALC认为可包括对侧纵隔及锁骨上淋巴结转移。 加拿大国家癌症研究所临床研究组则认为可包括对侧锁骨上淋巴结转移,SCLC分期的争议点： 对侧纵隔、锁骨上淋 巴结和同侧恶性胸腔积液的分期,国内小细胞肺癌分期,局限期定义病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结 广泛期

3、:有明显上腔静脉压迫、声带麻痹、 胸腔积液 早期行手术患者按TNM分期,手术在局限期小细胞肺癌治疗中的地位,局限期小细胞肺癌手术治疗,只有大约5%的SCLC可以行手术治疗T1-2N0M0. 20年代60年代以来，研究显示单独外科手术治疗欠佳。 近年来的研究显示经外科治疗的多学科治疗改善生存,研究背景,小细胞肺癌外科参与综合治疗模式,手术联合 术后化疗,化放疗后 手术,理论基础：手术切除潜在的耐药细胞或非小细胞肺癌成分 手术无骨髓抑制，不会影响化疗 手术改善分期,或,日本的JCOG9101研究：-A期小细胞肺癌术后辅助EP方案化疗的期临床研究,JCOG9101)J Thorac Cardiova

4、sc Surg,2005,129(5):977-983,I期44人 期10人 A6人 76岁 N=61,切除 术后,顺铂 100 mg/m2, d 1 依托泊苷 100 mg/m2, d 13 4周期,MST 3Y 局部复发率,期 68% 期 449天 56% A期712天 13,26 (43,结论：局限期SCLC行手术切除后EP方案化疗可带来 一定的生存受益,Lung Cancer Study Group：手术在化疗后缓解的小细胞肺癌治疗中的作用的前瞻性研究,随机对照研究 共纳入了328例病人 术前接受5周期CAV方案化疗 MST和生存率两组无差别 没有包括T1N0M0的患者,Lad P,e

5、t al Chest，1994，106（6 Suppl）：320S-323S,手术是否可使SCLC患者生存获益？美国SEER数据分析,15，384例 局限SCLC 纳入分析 比较OS 分层：分期、 手术类型 是否放疗,1988-2003年 无化疗数据,1,469例手术 （9.5,肺叶切除 （940例） MST:53m,楔形切除 （404例,肺切除 （125例,结论：外科治疗加入SCLC治疗，尤其 肺叶切除术改善SCLC生存,2008 ASCO Abstract 7525,p=0.001,混有非小细胞肺癌成分的SCLC治疗有何不同,背景： 小细胞肺癌组织学分类： 小细胞肺癌 复合性小细胞肺癌小细

6、胞肺癌同时伴有一种附加成分（非小细胞类型：鳞癌、腺癌或大细胞癌） 复合性小细胞肺癌化疗相对不敏感,化疗只杀伤小细胞肺癌细胞，剩下的对化疗不敏感的非小细胞肺癌细胞是构成复发的原因之一。 化疗+局部治疗（手术或放疗,应进行全面检查，确定分期 所有病人均需要46周期化疗 纵隔肺门淋巴结转移者行放疗和脑预防照射 出现远处转移按广泛期处理,术前不明确小细胞肺癌术后处理,局限期小细胞肺癌手术NCCN治疗指南,临床分期T1-2N0M0先行纵隔镜等排除潜在纵隔淋巴结转移后，可选择手术切除（肺叶或全肺切除+纵隔淋巴结清扫或取样） 完全切除术后，若无淋巴结转移，术后辅助4-6周期化疗（EP），有淋巴结转移，术后化

7、放疗。 完全切除者辅助化疗后推荐PCI。 手术是针对某些亚群的SCLC患者的选择,局限期SCLC胸部放疗的 最佳剂量、范围、次数,局限期SCLC胸部放疗,背景： 60以上的患者胸部复发。 胸部放疗提高局部控制率。 胸部放疗的最佳剂量、范围及次数尚存争议,局限期SCLC胸部放疗的最佳剂量的研究,局限期SCLC胸部放疗超分割是否更好？（ECOG研究,Turrisi AT，et al N Engl J Med，1999，340（4）：265-271,胸部放疗的范围是按照化疗前还是化疗后的靶体积照射,中位生存期（周） 缓解期（周） 并发症 51 31 放射性 肺炎、 PLT下降 46 30 食管 炎、

8、放射 性肺炎,SCLC照射 体积的随机 对照研究,大野照射 （n=93,小野照射 （n=98,P=0.73,P=0.32,诱导化疗后PR或SD 到患者随机分组,结果显示：两组远期生存率无明显差别，但按化疗前体 积照射比按化疗后体积照射雕并发症明显增加,Kies MS,et al J Clin Oncol,1987,5(4)：592-600,放疗参与综合治疗时间的研究,小 结,胸部放疗的最佳剂量目前还没有前瞻性的随机试验,仍存争议 推荐的最佳照射剂量：通常给予50-60Gy/25-30f/5-6w DT45Gy，每日二次超分割放疗，优于常规放疗,小 结,同步化放疗和放疗早期参与对SCLC有一定的

9、生存受益。 放疗早期参与在放疗总疗程时间小于 30 天，化疗方案为 EP 或含有 DDP 组更显示出提高患者长期生存。 回顾性研究放疗靶区依据化疗后的肿瘤病灶靶区制定,小细胞肺癌预防脑照射,研究背景 SCLC颅内转移率超过50 SCLC颅内转移是治疗失败的重要原因 如何预防脑转移得到关注,局限期小细胞肺癌预防性脑照射,Auperin, A. et al. N Engl J Med. 1999;341:476-484,3年生存率增加5.4，脑转移发生率从59下降至33。 24-40GY的放疗剂量和化疗完成后6周开始PCI有进一步减少脑转移复发的趋势,治疗达CR的局限期SCLC患者标准剂量与高剂量

10、PCI的随机对照研究,研究中心随机 选择,诱导治疗后CR的 局限期SCLC 年龄70岁， WHO PS2 在确认CR后 尽早PCI基线QOL 及神经系统评估,2008 ASCO Abstract LBA7514,随机化 N=720,标准剂量：25Gy 10fractions/12d N=360,高剂量：36Gy N=360,传统放疗 18fractions/24d （78,加速超分割放疗 24fractions/16 2次/d （22,研 究 结 果,脑转移发生率,2007.3.1前观察到143例脑转移,总生存,广泛期SCLC预防性脑照射(PCI)研究(EORTC 08993-22993,化疗

11、 （4-6周期,无效,有效,随 机,n286,PCI 20-30GY 5-12分割,No PCI,Slotman，et al，J Chin Oncol，2007：Abst4,小于5周,化疗后缓解的广泛期小细胞 肺癌患者行PCI有生存优势,广泛期SCLC预防性脑照射(PCI) 研究结果脑转移发生及DFS,Slotman，et al，J Chin Oncol，2007：Abst4,PCI在SCLC中NCCN指南,PCI在诱导化疗达完全缓解的局限期SCLC可减低死亡和脑转移（证据级别：1级） PCI在广泛期治疗有效的SCLC也被推荐（证据级别:1级) 高剂量PCI并没有减少脑转移，反而更多病人因胸部

12、复发及疾病进展死亡。 目前推荐PCI到标准剂量仍为25Gy,提高治疗疗效的探索,小细胞肺癌哪种治疗方法更有效,综合治疗目前可以使局限期SCLCMST:14-20个月，2年生存率：40%。广泛期 MST:9-11个月，2年生存率：5,SCLC化疗现状,一线化疗 标准方案 仍为 EP,放疗和EP方案联合 缓解病人 PCI,6个月以上复发者初始方案,2-3个月内复发、PS0-2异环磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨,2-3个月至6个月 复发者拓普替康、伊立替康、CAV 方案、吉西他滨、紫杉类、口服VP-16、长春瑞滨,改变给药方式和剂量 (高剂量VS标准剂量,高剂量化疗联合自体造血干细胞移植,复发

13、耐药的解救治疗 一线冲击治疗 后续强化治疗 与常规治疗比较，出现同样的局部复发，且未见明显生存优势,关于化疗时限与疗程的随机临床研究,SCLC维持治疗是否获益,14项随机对照期临床试验共纳入2550例患者。 维持和巩固治疗,Bozcuk H.et al.Cancer. 2005，104(12):2650-7,1年总生存比较,2年总生存比较,1年、2年生存率有提高。 但由于研究跨度大、入组患者的一般状况及治疗方法均存在明显不一致，故结论尚存疑问,治疗时限和疗程小结,一线治疗有效或稳定4-6周期后维持治疗是否获益尚不明确 可能对部分选择性的特定人群有益 尚需进一步的随机对照研究,最佳治疗方案和新药

14、的探索,IP方案能否替代EP方案做为ED-SCLC的一线方案,研究背景： EP方案为小细胞肺癌无论局限及广泛期的标准方案。 2002年JCOG 9511研究显示在亚裔人群IP(伊立替康顺铂方案）在ORR,OS优于EP方案。 2006年北美研究二组在ORR，MST，OS无差异,SWOG S0124:IP和EP方案一线治疗广泛期SCLC的比较,n=671,入选标准 组织或细胞学证实的 广泛期SCLC ECOG PS 0-1 排除标准 脑转移 原发灶外仅有 胸腔积液 腹部胸部CT28天 脑部MRI/CT 42天,随机,SWOG S0124 研究结果,S0124没有再现日本JCOG9511试验结果。

15、EP方案仍为ED-SCLC的标准一线治疗方案,2008 ASCO ,Abstr 7512,拓扑替康能否成为ED-SCLC的一线用药,研究背景： EP是广泛期SCLC一线治疗的标准方案。 （初始缓解率高，缓解时间短） 拓扑替康：DNA拓扑异构酶的抑制剂 美国FDA批准的SCLC二线用药,ED-SCLC 初 治 ECOG PS 0-2,拓扑替康1mg/m2 D1-5 iv 顺铂75mg/m2 D1 iv N357,依托泊苷 100mg/m2 D1-3 iv 顺铂75mg/m2 D1 iv N=346,RR TTP OS 1Y,55.5% 6.9M 10.3M 39.7% 45.5% 5.9M 9.

16、4M 36.1,Heigener DF.2008ASCO,Abs7513,研究方案及结果,结 论,TP组的ORR、TTP显著高于EP组，OS延长1个月（但无显著差异），生活质量改善更早、更显著。 TP组血液学毒性大于EP组，非血液学毒性类似。 ED-SCLC一线治疗中TP方案可成为EP方案的替代方案,其他新药,氨柔比星:人工合成的9-氨基蒽环类药物(日本） 培美曲塞：GALES Trial期临床研究（中止） Belotecan（CKD602)：喜树碱衍生物, 期研究：初治单药有效率：69，二线：33.3。不良反应：血液学毒性,60例一线敏感或耐药的复发SCLC PS0-2,氨柔比星(40mg/

17、m2 d1-3）拓扑替康（1mg/m2 d1-5,ORR,(95% CI) 38% 13% S 53% 21% R 17% 0% PFS 3.5m 2.2m 中性粒细胞下降 97 87,Sugawara et al 2008 ASCO Abstract 8042,氨柔比星VS拓扑替康二线治疗 SCLC的随机期临床试验,氨柔比星/顺铂与EP方案治疗广泛期SCLC的随机期临床试验,研究设计：多中心、阳性药物对照、动态随机、平行对照 预定样本量：300例 主要评价指标：OS 次要评价指标：PFS,客观缓解率 （国内多中心临床研究,GALES Trial期临床研究设计： 培美曲塞/卡铂 VS足叶乙甙/

18、卡铂,初治 ES-SCLC PS0-2,随 机,A组：ALIMTA 500mg/m2 d1 CBP:AUC5 d16周期,B组：Etoposide 100mg/m2 d1-3 CBP:AUC5d16周期,中期结果： PC组PFS:3.68 月 EC组PFS 5.32月 PC组总体生存期 ：7.29月 EC组总体生存期： 9.56 月 PC组的总缓解率：24.9% EC组的总缓解率：40.5,因PC组疗效劣于EC组故 提前中止该临床试验,M.A. Socinski et al 2008 ASCO Abstract NSA,小细胞肺癌靶向治疗的 可能靶点有那些,CALGB 30306:伊立替康顺铂联合贝伐单抗治疗初治广泛期SCLC的II期临床研究,Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting 7563,CPT-11 65mg/ m2，d1、d8，DDP 30mg