川崎病的发病机理及诊治进展

1、川崎病的发病机理及诊治进展(Kawasaki disease，KD,川崎病(Kawasaki disease，KD) 又称皮肤粘膜淋巴结综合症 (Muco-cutaneous Lymph node Syndrome, MCLS),是一种以全身血管炎变为主要病理的急性发热性出疹性小儿疾病。1967年日本川崎富作医生首次报道。4岁以内发病率占80%。男女之比为1.6：1。由于本病可发生严重心血管病变，引起人们重视。近年发病增多，为风湿性疾病的2倍。成为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一,一、川崎病的病因,病因尚不明确，与下列因素有关。 感染因素：与病原微生物感染有关。如细菌、病毒、原虫、支原体、弓

2、形体属、立克次体等感染。但无直接证据。 环境污染、地理区域性、化学物品过敏、外源性毒物、特殊药物等因素。但均未被进一步证实,二、川崎病的发病机理,微生物毒素类超抗原致病学说。某些细菌产物具有强大的免疫系统激活能力，可使很高比例的T细胞激活，故这类物质被称为超抗原。 这类细菌包括： TSST (toxic shock syndrome toxin,TSST):葡萄球菌肠毒素类的中毒性休克综合症毒素 ET（exfoliative toxin,ET)：表皮剥脱性毒素 SPE(strptococcal pyrogenic exotoxins,SPE):链球菌致热外毒素,超抗原诱导免疫应答具有下列特点：

3、 具有强大的激活T细胞能力； 在T细胞识别前无需经抗原递呈细胞 处理； 与T细胞相互作用无主要组织相容复 合体限制性； 选择性识别TCR链V区； 可在T细胞的TCR-V与B细胞表面的 MHC-类分子间发挥桥梁作用，而 激活多克隆B细胞，产生自身抗体,细菌热休克蛋白(heat shock protein, HSP)65模拟宿主自身抗原的致病作用。 细菌HSP65是一种有效的免疫原，它能激活免疫活性细胞，诱导机体的免疫炎性反应。 细菌HSP65与人类的HSP63具有显著的同源性。即外源性细菌HSP65与人类同源HSP63具有共同的抗原决定簇，因交叉抗原刺激，导致免疫自稳机制的错误调节，将血管组织作

4、为靶器官，引起血管的广泛免疫损伤,T细胞介导的异常免疫应答以及细胞因子的级联放大效应是川崎病血管炎性损伤的基础。 T细胞异常活化是川崎病免疫系统激活导致血管免疫损伤的始动环节和关键步骤。 B细胞介导的免疫应答在川崎病血管损伤中亦起重要作用。 外周血活化的T细胞和单核细胞以及多克隆激活的B细胞释放大量的细胞因子和炎性介质，以及自身抗体，可直接损伤血管内皮细胞，导致内皮功能失调甚至内皮细胞凋亡和坏死，使血管内皮的屏障作用严重破坏,三、川崎病的诊断,根据第3届国际川崎病会议修订的诊断标准（1988年12月修订）进行诊断,主要表现,双侧结膜充血； 口腔及咽部粘膜充血，唇红干裂，杨梅舌； 手足硬肿和掌跖

5、发红，恢复期指趾端膜状脱皮； 躯干部多形红斑，但无水疱及结痂； 颈淋巴结非化脓性肿大，直径1.5cm以上。上述6条中具备包括发热在内的5条即可诊断，并且上述症状不能被其它已知疾病所解释。 不明原因的发热，持续5天或更久,非典型川崎病（指不具备川崎病诊断标准条件者）的诊断,诊断标准6项只符合4项或3项，但在病程中经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者（多见于6个月的婴儿或8岁的年长儿），属重症； 诊断标准6项中只有4项符合，但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强（提示冠状动脉炎，此型冠状动脉扩张少见）；应除外其他感染性疾病,非典型川崎病诊断的参考项目,卡介苗(BCG)接种处再现红斑； 血小板

6、数显著增多； C反应蛋白质(CRP)、红细胞沉降率(ESR)明显增加； 超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强； 出现心脏杂音； 伴低白蛋白血症、低钠血症,四、川崎病的临床分期,分期 急性期 亚急性期 恢复期 时间 111天 1121天， 2160天 临床表现 发热、结膜炎、 发热、激惹、冠脉瘤、 多数症状缓解、 口腔、肢端变化、皮疹 关节炎、二尖瓣返流、 周围A瘤样扩张、 淋巴结肿大、激惹、 指趾脱皮、胆囊肿胀、 存在关节炎、 冠脉 瘤、 咳嗽、流涕、吐泻、 血栓形成、心肌梗塞、 血管病变1/3恢复、 腹痛、非化脓性脑膜炎 肾脏受损 1/3静止、1/3进展 血管改变 外周血管炎、 大中A瘤

7、、栓塞、 血管炎消退 毛细血管V、A、 狭窄 大中动脉内膜炎 死因 心肌炎 心肌炎、心肌梗塞、 心肌梗塞、 A瘤破裂 缺血性心肌病,五、川崎病的心脏损害,一）心肌炎： 组织学证实，川崎病早期心肌有弥漫性炎性浸润。发生率约为50%75%,多在病程12周发生,心脏听诊可发现心音低钝、心动过速、奔马律。心电图检查有P-R间期延长、Q-T间期延长、T波及ST段改变、X线摄片见心脏扩大、心源性酶浓度罕有升高,二）心包炎： 其发生率从3%31%不等。M超声心动图检查，可见少量心包积液，且多为血性渗出液，含有许多中性白细胞，免疫复合物水平较血清为高，但尚未见发生慢性或缩窄性心包炎的报告,三）心瓣膜病变： 在

8、亚急性期，约10%的患儿可发现二尖瓣返流，可因瓣膜的炎性浸润或乳头肌功能不全引起。主动脉返流发生较晚，约为5%，与冠状动脉损害有关，可能为心内膜炎或主动脉炎症的伸延,可发生心律失常，如窦性心动过缓、病态窦房结综合征、房室传导阻滞,四）心脏传导系统的损害,五）冠状动脉病变： 根据日本1009例川崎病观察结果，提示一过性冠脉扩张占46%，冠脉瘤占21,川崎病中常见的冠脉损害有,冠脉循环功能损害： 近来有研究结果表明，川崎病患者的冠脉血流储备下降。冠状动脉血流储备(coronary flow reserve, CFR)是指冠脉扩张的最大血流量与基础状态下血流量的比值，反映冠脉循环最大供血的潜在能力,

9、川崎病CFR降低的有关因素,急性期基础状态血流增加。急性期阻力血管扩张，血小板增加、聚集导致心肌微灌注下降，为保证心肌供血，冠脉血流储备被提前动用。 后期冠脉结构损害，血管最大扩张能力降低。在川崎病后期，冠脉内膜增厚，管腔回缩变小，冠脉管壁的顺应性降低，导致CFR下降。 冠脉内上皮细胞受损，内皮细胞调节功能异常，导致内皮细胞依赖性血管的舒张功能损害,2、冠状动脉扩张与冠状动脉瘤： 冠状动脉炎致冠状动脉扩张，一部分发展为冠状动脉瘤，这是川崎病最严重的并发症。 冠状动脉扩张是指左、右冠状动脉内径超过该年龄的正常值，或扩大的冠状动脉直径大于其近或远端血管直径的1.5倍，或冠状动脉直径/主动脉直径0.

10、3,正常（0度）：冠状动脉无扩张。冠脉内径与年龄及体表面积呈正相关。3岁2.5mm，9岁3mm，14岁3.5mm。冠脉内径与主动脉根部内径之比值不受年龄影响，各年龄组均0.3。 轻度（度）：瘤样扩张明显而局限，内径4mm。 中度（度）：可为单发、多发或广泛性，内径为47mm。称冠状动脉瘤。 重度（度）：内径8mm，称冠状动脉巨大瘤。多为广泛性，累及1支以上。发生率约为5%，预后不良,冠状动脉病变严重程度分度,冠状动脉病变发生的时间,冠脉扩张在发病第3天即可出现，多数于36月内消退。发病第6天即可测得冠脉瘤，第23周检出率最高，第4周后很少出现新的病变，但也可迟至急性期后数月，甚至数年才发生,提

11、示冠状动脉损害的危险因素包括,年龄1岁；男性；持续发热超过14天；贫血；白细胞总数在30109/L以上；ESR100mm/h；CRP明显升高；血浆白蛋白降低；发生体动脉瘤者,临床表现 评 分 0 1 2年龄16血沉（mm/h） 101血沉增快日数 30血红蛋白30心律不齐 心脏增大（心：胸50%） 心电图异常 评分6分提示发生冠状动脉瘤的危险增加,表2、改良Asai氏法评价川崎病小儿发生冠状动脉瘤的危险,冠状动脉瘤的诊断,目前诊断冠状动脉瘤的方法有冠状动脉造影、二维超声心动图及电子束CT。 二维超声心动图为安全、可靠、特异及重复性好的无创性检查方法。但对于冠状动脉瘤远端以及狭窄或阻塞病变是不敏

12、感的。 选择性血管造影仅用于：有心肌缺血病史；长期有二尖瓣功能不全；胸部X线显示冠状动脉硬化；超声心动图反复检查仍有冠状动脉瘤者,3、冠状动脉瘤并发心肌梗死： 川崎病并发心肌梗死者约占1%2%，多于病程1年内（尤其病程111月内）发生。 临床表现有以下特点： 多在休息或睡眠中突然发生（占63%）； 多表现为休克、强烈哭叫、胸痛、腹痛、呕吐等症状，婴幼儿诉胸痛者少（可能与年龄有关），亦可表现为呼吸困难、心力衰竭及心律失常； 无症状者占较大比例（占37%）。心肌梗死的诊断主要依靠心电图检查，可出现特征性改变,4、冠状动脉瘤并发冠状动脉狭窄： 狭窄病变多发生于病后47周，狭窄一般位于冠状动脉瘤的流入

13、口或流出口，经数月、数年或10几年缓慢进行。冠状动脉狭窄表现为阻塞、节段性狭窄及限局性狭窄。川崎病并发冠状动脉狭窄多导致无症状性心肌缺血,冠状动脉狭窄的诊断方法,负荷心电图，但敏感性较低，约占50% 多巴酚丁胺负荷超声心动图、放射性核素心肌灌注显像、电子束CT及血管内超声诊断的特异性和敏感性均较强。 冠状动脉造影检查,六、川崎病的治疗,目的：控制全身非特异性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞,一）急性期治疗,阿司匹林（ASA）：为首选药物，具有抗炎、抗血小板作用。并能减轻冠状动脉病变，降低川崎病的死亡率。但无降低冠脉瘤发生率的作用。用量及用法：3050mg/kgd，分34次口服，连用14

14、天，热退后逐渐减量至510mg/kgd，持续用药达3个月；延长用药的指征：血小板仍较高，并有冠状动脉病变者；用药超过3个月者，剂量可改为35mg/kgd；需长期用药者可35mg/kg隔日一次。直至冠脉内径缩到3mm,大剂量静脉注射丙种球蛋白（intravenous gamma globulin, IVGG）： 早期静脉输入丙种球蛋白加口服阿斯匹林治疗可降低川崎病冠脉瘤的发生率。治疗愈早，效果愈好，最好在发病后7日之内用药。国内学者多主张所有川崎病急性期患儿均应使用IVGG，并认为对已形成冠脉瘤的患者也主张使用IVGG，可促进冠脉瘤的恢复。日本川崎病研究组主张，IVGG疗法的适应症为冠状动脉瘤高

15、危患者,采用原田计分法判断冠脉瘤高危患者,白细胞数12109/L； 血小板数350109/L； CRP强阳性（40mg/L）； 红细胞压积0.35； 血浆白蛋白35g/L； 年龄12个月； 性别，男性。发病7日内计分，每项为1分。计分4分以上者为IVGG的适应症,用量及用法： 丙种球蛋白单次剂量为2g/kg，1012小时输入。 副作用：发生率为3%，少数患者表现为轻度心衰，发热、皮疹等过敏反应,其机理尚不清楚，可能与下列作用有关,大剂量静脉注射丙种球蛋白对免疫调节细胞产生负反馈作用，使CD8增多；被活化的CD4减少；从而减少IgG合成； 可能封闭了血管内皮细胞、单核-巨噬细胞和血小板表面的Fc

16、受体，从而阻断了血管内皮的免疫性炎症反应； 可能提供某种特异的抗体，作用于目前尚未清楚的致病病原体或毒素,IVGG不反应者(nonresponders)的对策：其发生率为210%。对IVGG不反应者的判断: 治疗后发热仍超过38，并持续4872小时 CRP不下降； 白细胞数（尤其中性粒细胞）不下降； 血浆白蛋白降低（尤其3g/L）； 血小板数减少； 血FDP-F/D dimer(FDP是一种纤维蛋白降解产物)和尿2-微球蛋白不下降； 超声心动图（UCG）显示冠状动脉壁辉度增强,对策,重复半量丙种球蛋白。 皮质激素加半量丙种球蛋白合用，并同时用阿司匹林。 乌司他丁（蛋白酶抑制剂）。 抗细胞因子疗

17、法,4、皮质激素,单用皮质激素易致血栓形成，并妨碍冠脉病变修复，促进动脉瘤形成。在并发严重心肌炎或持续高热重症病例，可联合应用皮质激素和阿斯匹林治疗。有研究表明，阿司匹林与泼尼松龙合用治疗川崎病，安全、有效，并可减少冠状动脉瘤的发生,二）急性期后治疗,抗凝治疗： 阿斯匹林：35mg/kg/d，一次服用，至血沉、血小板恢复正常。68周停药。对遗留冠脉慢性期病人，需长期服药并密切随访。有小的单发冠脉瘤病人，应长期服用阿斯匹林35m/kg/d，直到动脉瘤消退。 潘生丁：对阿斯匹林不耐受者，可用潘生丁36mg/kg/d，分23次服。 华法令：有巨瘤的患者易形成血栓，发生冠脉狭窄或闭塞，可口服华法令抗凝

18、剂,溶栓治疗：对心肌梗塞及血栓形成的病人应采用溶栓治疗，促使冠脉再通，心肌再灌注。 静脉溶栓：尿激酶20000u/kg/1小时内输入，继之以每小时30004000u/kg输入。链激酶10000u/kg/1小时内输入，半小时后可再用1次。 冠脉内给药：导管经皮穿刺至冠状动脉。尿激酶10000u/kg/1小时内输入。以上药物快速溶解纤维蛋白，效果较好，无不良反应,冠状动脉成形术：气囊导管扩张冠状动脉狭窄部位。 外科治疗：冠脉搭桥术。适应证：左主干高度闭塞；多枝高度闭塞；左前降支高度闭塞。 瓣膜成形术或瓣膜置换术：对严重二尖瓣关闭不全病例，内科治疗无效，可行该手术。 冠脉分流术,七、预后与随访,死亡率：川崎病的死亡率约为3%。近年由于诊断治疗措施的改进死亡率已降至0.2%。 死亡原因：主要是心