冠心病调脂治疗策略及临床实践(ppt 54页).ppt

1、1,冠心病调脂治疗 策略及临床实践,他汀治疗的目标及原则 他汀类药物的调脂特点 他汀治疗的依从性与费用问题 他汀药物的安全性的最新证据 安全性的临床意义,内容提要,他汀类药物的临床益处,使患者长期获益 降低心血管事件的发生率 降低死亡率 他汀类药物的多效性： 降低LDL-C 降脂之外的作用,NCEP ATP III指南最新建议,强调对心血管危险因素的评估和控制，即根据患者的危险分层，确定个体化的治疗方案，针对不同的人群，分别采用不同的降脂目标，以获得更好的临床疗效,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,他汀治疗的原则,治疗性生活方式改变（TLC）仍

2、然是临床治疗的最基本步骤，是药物发挥有益作用的基础，因为TLC以降脂以外的多种机制来减低心血管危险,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,NCEP ATP III指南最新建议,他汀治疗的原则,根据危险分层， 确定个体化治疗方案,极高危 (Very high risk)人群 高危 (High risk)人群 中度高危 (Moderately high risk)人群 中度危险 (Moderate risk)人群 低危 (Low risk)人群,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,高危患者及极高危患者为临

3、床他汀治疗的目标人群 高危患者及极高危患者治疗目标及切点有明显区别,根据危险分层， 确定个体化治疗方案,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,极高危 (Very high risk)人群： 存在确定性的心血管疾病，加以： (1) 多种重要危险因素，尤其糖尿病； (2) 严重和控制不良的危险因素,尤其是继续吸烟； (3) 代谢综合征的多种危险因素，尤其是TG 200mg/dl+非HDL-C 130mg/dl且HDL-C40mg/dl； (4) 急性冠脉综合征,危险分层极高危人群,NCEP Report. Circulation. 2004:110;2

4、27-39,极高危人群的治疗目标及切点,对极高危 (Very high risk)人群的治疗策略： 原则：强化调脂治疗 推荐的LDL-C的目标值是100mg/dl时开始治疗,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,NCEP ATP III: LDL-C Goals,JAMA 2001:285;24862497,CHD 或 CHD 等危征,2 危险因素,2 危险因素,LDL-cholesterol level,100,160,130,190,2.6 mmol/L,Target 100 mg/dL,Target 130 mg/dL 3.4 mmol/L,

5、Target 160 mg/dL 4.1 mmol/L,高危 (High risk)人群,危险分层高危人群,冠心病等危症,心肌梗死 不稳定性或稳定性心绞痛 PTCA/CABG史 有临床显著缺血证据,冠心病,非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病，PAD) 腹主动脉瘤 颈动脉病，包括TIA和卒中 糖尿病 2个以上危险因素 10 年危险 20,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,对高危 (High risk)人群的治疗策略： LDL-C目标值为200mg/dl，非HDL-C为次要目标，非HDL-C目标值应较LDL-C目标值高30mg/dl,高危人群的的治疗目

6、标及切点,NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39,以往的他汀类治疗冠心病研究,慢性动脉粥样硬化 4S CARE LIPID AVERT HPS PROSPER TNT,急性冠脉综合征 L-CAD MIRACL FLORIDA PACT PROVE-IT LIPS,Downs JR et al. JAMA 1998;279:1615-1622. | Shepherd J et al. N Engl J Med 1999;333:1301-1307. | Scandinavian Simvastatin Study Group. Lancet 1994;

7、344:1383-1389. | Sacks FM et al. N Engl J Med 1996;335:1001-1009. | LIPID Study Group. N Engl J Med 1998;339:1349-1357. | PROSPER Study Group. Lancet 2002;360:1623-30. | Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22 | Schwartz GG et. al. JAMA 2001;285:1711-1718 | Pitt B et. al. N E

8、ngl J Med 1999;341:70-76 | Liem AH et. al. Eur Heart J 2002;23:1931-1937 | Ross AM et. al. J Am Coll Cardiol 1999;34:1954-1962,PCI后,大型临床研究结果证实,Serruys PW, et al. JAMA. 2002; 287(24): 3215-22 Holdaas H, et al. Lancet. 2003; 361(9374): 2024-31,4S,MIRACL,ALERT,CARE,HPS,LIPID,LIPS,PROSPER,PROVE-IT,TNT,他

9、汀类药物在降低心血管事件发生方面无明显差异,冠心病他汀类作用机制,急性冠脉综合征 改善内皮功能 减少血小板性血栓沉积 使高凝状态正常化 使纤溶活性正常 减轻斑块炎症 降低间质中金属蛋白酶活性 减少斑块血栓因子产生 防止组织因子释放,慢性动脉粥样硬化 减小斑块脂质池 减轻斑块炎症 增加斑块纤维化 平滑肌细胞增值,Corti et al. Am J Med 2002;113:668-680,Crisby et al. Circulation 2001;103:926-933,他汀类药物的调脂特点,药物 LDL-C HDL-C 甘油三酯 氟伐他汀 80 mg -38% +21% -31% 普伐他汀

10、40 mg -34% +12% -24% 辛伐他汀 40 mg -41% +9% -18% 阿托伐他汀 20 mg -43% +9% -26% 氟伐他汀可显著升高 HDL-C 达21,Ballantyne C, et al. Clin Ther 2001; 23: 17792,LDL-C 水平“正常” 的糖尿病患者可能被忽略.小而密 的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性,糖尿病,LDL 颗粒,LDL-C 水平正常, 但是,LDL-C 水平正常,非糖尿病,LDL 颗粒,LDL 颗粒数目 apoB 浓度,低,冠心病危险,高,小而密的LDL结合更多的 apoB,Adapted from Au

11、stin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582,apoB LDL-C,一项病例对照研究发现，以小而致密LDL颗粒为主的LDL亚型特征可使MI的危险增加约3倍,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,28,密度,密

12、度,ApoB (mg/dL,安慰剂（n=39,基线,氟伐他汀（n=31,基线,8周,8周,来适可显著降低2型糖尿病患者 小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亚组分,Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Glser R, Baumstark MW, Wieland H, Mrz W. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 M

13、arch 17-20, Atlanta, USA,他汀治疗的长期性和依从性,他汀治疗的疗程,他汀类药物需要长期服用 服用时间越长，获益越大,21,瑞典心脏监护室注册研究,对以下内容进行了调查: 58 CCUs. 40 389 MI 患者，年龄 14 days,结 论: 带他汀类药物出院的患者， 一年的病死率降低 37% (p 0.001,LIPID：冠心病二级预防,在9014名平均胆固醇水平的心肌梗死后/不稳定心绞痛患者中， 比较普伐他汀和安慰剂，平均随访6.1年,LIPID试验8年随访资料：设计特点,LIPID试验6年双盲观察期后，继续随访2年 后两年中所有患者均给予普伐他汀（40 mg/d

14、） 意图治疗分析（按最初随机分组） 普伐他汀组（ 入选时4512例，6年后3914例） 安慰剂组（入选时4502例 ，6年后3766例） 两组基线特征平衡可比 后两年中两组患者血胆固醇水平同等幅度降低,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,LIPID试验8年随访资料：死亡率,The LIPID Study Group. Lancet 2002, 359:1379-87,研究题目 LCAS FLARE LiSA ALERT LIPS FAME,研究人群及结果,研究时期 2.5 0.8 1,病人数 429 1,054 365,是否发表 +

15、+ + +,老年患者的发病率和死亡率的 一级预防研究,轻、中度冠心病患者 高脂血症,预防PTCA术后再狭窄的发生,肾移植患者中冠心病的预防性 研究,冠脉血管成形术后的二级预防研究,3.5 3.5 5,2,100 1,677 6,000,重度粥样硬化患者的心血管 危险性,来适可临床研究疗程,NCEP ATP III 他汀治疗的依从性的阐述,要最大限度地降低CHD危险，使临床实践的效果与临床试验所反映的裨益相近，关键在于医务人员和病人都坚持降胆固醇治疗。这就需认真关注依从性问题,ATP 专家委员会 JAMA 285：2486；2001. 5 - 16,他汀治疗依从性的临床实践,临床医生需要根据患者

16、的个体化状况， 包括病人的一般状况，血脂异常情况，经济承受力，合并疾病及用药情况综合考虑治疗措施， 以提高患者的依从性,氟伐他汀用于冠心病的经济学评价,评价冠心病患者PCI术后经济学的关键决定因素包括： 氟伐他汀减少急性心梗、随后PCI或冠脉搭桥术的需求、心源性死亡的疗效； 氟伐他汀的费用。 评价方法：应用Markov model计算每延长一个质量调整生命年增加的费用。 结论：冠心病患者PCI术后应用氟伐他汀是有效并且经济的方法,Pharmacoeconomics.2004;22(8):52535,目的： 评价冠心病患者在首次PCI术后应用氟伐他汀的费效关系 比较： PCI术后立即应用氟伐他汀

17、80mg/d PCI术后发生非致死性MACE后开始应用氟伐他汀80mg/d,LIPS研究的费效关系评价,Annals of Pharmacotherapy: 2005:39(94)：610-6,Annals of Pharmacotherapy: 2005:39(94)：610-6,应用氟伐他汀可节省的费用,ALL patients (reference-case,Single-vessel coronary disease,结果： PCI术后立即应用氟伐他汀治疗可延长预期寿命0.78年。 PCI术后立即应用氟伐他汀治疗在每个生命年可节省费用13505。 伴有糖尿病的患者，其费效比更低，每个生

18、命年可节省费用9396。 对于多支血管病变的患者，其费效比也较低，每个生命年可节省费用9662,LIPS研究的费效关系评价,Annals of Pharmacotherapy: 2005:39(94)：610-6,他汀药物的安全性,A to Z 的Z期研究的设计,24 月,4497 例急性冠脉综合征患者,安慰剂 4 个月,辛伐他汀 20mg/d,辛伐他汀 40mg/d x 1月， 接着80mg/d,0,4 月,保守治疗,早期强化治疗,随机化,2232,2265,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716,A to Z 的Z期研究的主要终点结

19、果,高剂量辛伐他汀的治疗并不能显著减少心血管疾病引起死亡的主要结局，以及心肌梗死、急性冠脉综合征再度入院和中风的发生,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716,高剂量辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加,James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):130716,A to Z 的Z期研究的安全性结果,TNT研究的设计及主要疗效结果,10,001例稳定性冠心病 患者 LDL-C: 130250 mg/dl TG 600 mg/dl,阿托伐他汀80mg,4.9年,8周，LDL-C达到130 mg/dl

20、,TNT：Treating to New Targets,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异，两治疗组在该终点的数据上无差异，阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例,TNT研究主要结果,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加,TNT研究的安全性结果,ACC2005PRIMO（Prdicti

21、on du Risque Musculaire en Observationnel）研究：一项大规模的他汀类药物安全性的临床试验,PRIMO研究的主要目的,主要目的： 评价在服用大剂量他汀类药物的情况下，有轻、中度肌肉症状时合并危险因素的情况。另外，观察了服用大剂量他汀类药物期间肌肉症状的发作特点、表现、影响与治疗，并估算每种他汀的肌肉症状的发生率,PRIMO press release, Mar 8, 2005; Paris，French,PRIMO：研究目的和方法,第一个旨在评价有轻、中度肌肉症状时合并的危险因素的大规模研究。 入选7924例患者 阿托伐他汀40-80 mg/天 氟伐他汀8

22、0 mg/天 普伐他汀40 mg/天 辛伐他汀40-80 mg/天） 既往3个月内因出现肌肉不良反应而停用或调整他汀剂量 主要终点：在服用大剂量他汀类药物时出现肌肉症状的患者中检出合并的危险因素,大剂量氟伐他汀导致的肌肉症状最少,以40mg普伐他汀为对照,PRIMO press release, Mar 8, 2005; Paris，French,他汀类药物的肌毒性,他汀类药物最严重的不良反应是肌病， 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度； 发生率大约是0.1%，且与剂量相关； 危害：肌病未能及时被发现

23、，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭,澳大利亚药物不良反应委员会 （ADRAC）公报,Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1,使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素,肝脏对氟伐他汀高摄取率减少了肌病发生的危险性,Source: Sabia H et al. J Cardiovasc Pharmacol 2001;37:502511,来适可与临床常用药物联合应用 很少发生药物间相互作用,Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553564 Corsi

24、ni A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,FDA：来适可发生药物间相互作用的危险最低,半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关,药物间相互作用,无药物间相互作用,基于标签,Thompson PD et al. JAMA 2003;289:16811690,FDA数据：氟伐他汀发生肌毒性事件最少,8.0,0.6,0.5,1.2,FDA：来适可致死性肌溶解的报道率最低 1,发生率2 (每100万张处方,处方量 (百万,致死性肌溶解 1,获准日期,洛伐他汀,来适可,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12/91,12/93,12/96,06/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540,1 FDA 不良事件报告系统 2001年6月前的数据. 2 以处方