肠癌结直肠癌疾病基础与治疗ppt课件

1、结直肠癌疾病基础与治疗,内容,结直肠癌疾病概述 解剖 流行病学 结直肠癌的病因 临床表现 疾病诊断 疾病分期 预后,结直肠癌的治疗 手术治疗 转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗 结肠癌的辅助化疗 直肠癌的辅助放化疗 直肠癌的新辅助放化疗 转移性结直肠癌的新辅助治疗,结直肠癌疾病概述,大肠的解剖结构,从盲肠到肛门，全长1.5米，分为：结肠、直肠、肛管， 结肠分五段：盲肠（附阑尾）、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠,升结肠,横结肠,降结肠,乙状结肠,直肠,肛管,结直肠癌的流行病学：全球,发病率在全身肿瘤中位列第四 ，死亡率在全身肿瘤中位列第四。 全球每年约1,235,000新发病例，609,000死亡

2、病例,GLOBOCAN 2008,结直肠癌的流行病学：中国,GLOBOCAN 2008,在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第六，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五,我国结直肠癌的流行病学特点,大肠癌已成为我国第六位常见恶性肿瘤 大肠癌发病率逐年上涨，在大城市增幅更快 随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是结肠癌的发病率正在迅速上升 但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率,结直肠癌的病因学,饮食因素 高脂肪、高蛋白、低纤维素 遗传因素 大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家族史。 大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0)

3、疾病因素 慢性溃疡性结肠炎等 家族性腺瘤性息肉病 （FAP,结直肠癌的临床表现,早期 常无特殊的临床症状 进展期/晚期 局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等 全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现 转移的症状 局部浸润 淋巴道转移 血行转移（肝转移最常见） 结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征,直肠癌的临床表现,直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等 便血 8090的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。 疼痛 齿状线以下为复层鳞状上皮，受躯体神经支配，痛觉敏锐。 肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨 闭孔神经受侵

4、或受压 肿瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引起剧烈疼痛。 大便习惯改变 早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。 肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。 梗阻 x线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别,结直肠癌的诊断,肠镜检查 全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA 胸部、腹部、盆腔CT检查 病理评估 肛门指诊 前哨淋巴结活检（作用不明确,结直肠癌的疾病分期,AJCC/UICC TNM分期 Dukes 分期,大肠的组织结构,肌层,浆膜层,粘膜下层,粘膜层,2002年版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期,T代表浸润深度： TX 原发肿瘤无法评估

5、 T0 无原发肿瘤 Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层 T1 肿瘤侵犯粘膜下层。 T2 肿瘤侵犯固有肌层。 T3 肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下层 或侵犯未被腹膜覆盖的结肠周围 或直肠周围组织。 T4 肿瘤直接侵犯其它器官或组织结构 和/或 穿透脏层腹膜,N代表区域淋巴结： NX 区域淋巴结无法评估 N0 区域淋巴结无转移 N1 13个区域淋巴结转移 N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移 M代表远处转移： Mx 远处转移情况无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移,大肠癌Dukes分期系统,大肠癌常用的分期系统 Dukes,1937年提出 A:肿瘤只在肠壁本身(不超过肌肉层) B:肿瘤穿过

6、肠壁(超过肌肉层) C:有淋巴结转移其后有些修改,如Dukes本人把C期又分为二: C1:只有肿瘤周围的淋巴结有转移 C2:肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移 后来又有人提出D期指有远处转移的情形,2002年版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期,TNM,Dukes,第7版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期,T代表浸润深度： TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤 Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层 T1 肿瘤侵犯粘膜下层。 T2 肿瘤侵犯固有肌层。 T3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围 组织。 T4a 肿瘤穿透脏层腹膜 T4b 直接侵犯其它器官或组织结构 M代表远处转移： Mx 远处转

7、移情况无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 1个器官或部位转移 M1b 超过1个器官或部位转移,N代表区域淋巴结： NX 区域淋巴结无法评估 N0 区域淋巴结无转移 N1 13个区域淋巴结转移 N1a 1个区域淋巴结转移 N1b 23个区域淋巴结转移 N1c 肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移 N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移 N2a 46个区域淋巴结转移 N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移,第7版AJCC/UICC结直肠癌TNM分期,结直肠癌的病因学,饮食因素 高脂肪、高蛋白、低纤维素 遗传因素 大肠癌患者中，约1525的患者有大肠癌家

8、族史。 大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RR3.5-4.0) 疾病因素 慢性溃疡性结肠炎等 家族性腺瘤性息肉病 （FAP,Van Cutsem E, et al. Annals of Oncology, 2008, 19(suppl 2): ii29-30,取决于疾病分期,结直肠癌的预后,结直肠癌的治疗,以手术治疗为主的综合治疗手段,2003年美国和欧洲结直肠癌的发病情况 (n300,000,Stage I 24,Stage II 26,Stage III 29,Stage IV 22,结直肠癌治疗策略,Stage I 24,Stage II 26,Stage III 29,Sta

9、ge IV 22,手术,手术 辅助治疗,手术 辅助治疗,化疗 最佳支持治疗 转移灶的切除,结直肠癌治疗策略,诊断,晚期(IV期)或复发,局部肿瘤,I,II,III期,辅助化疗 (III期、高危II期,手术,治愈,局部晚期,手术/局部治疗,远处转移,化疗,化疗,进展,治愈,复发,辅助化疗,新辅助,新辅助,手术治疗 结直肠癌的首要治疗方法,根治的一些概念,R 代表残留（Residual） R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性） R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性） R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性,CNCCN 2011推荐的结肠切除术原则：淋巴结切除术,标示供养血管起源处的淋巴结并送病理学检查

10、如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应该活检或摘除 遗留阳性淋巴结被视为不完全（R2）切除 至少应该检查12个淋巴结以明确II期结肠癌（T3-4，N0） 即使对于III期结肠癌，淋巴结数目仍与生存期相关,CNCCN 2011：肝转移灶可手术切除重要原则,完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维持足够的功能。 可切除的原发和转移灶均应行根治性切除（R0,直肠癌手术治疗的难点,保肛 膀胱性功能的损伤 较高的局部复发率,全系膜切除（TME,直肠癌的全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出 目前已经成为直肠癌的标准治疗术式 强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂

11、肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。 多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间,结直肠癌的药物治疗,晚期或转移性结直肠癌的化疗 结肠癌术后辅助化疗 直肠癌的术后辅助放化疗 直肠癌的新辅助放化疗,晚期或转移性结直肠癌的化疗,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35 30 25 20 15 10 5 0,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄 卡铂 吉西他

12、滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲 奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类 环磷酰胺 喜树碱类 异环磷酰胺,烷化剂 铂类,抗代谢类,植物碱类,抗肿瘤抗生素,杂类,依立替康,依立替康 喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物，作用于S期,依立替康常用联合方案,d1,8,15,22 每6周重复,0h 1.5h 24h,5-FU bolus 500mg/m2,LV bolus 20mg/m2,irinotecan 125mg/m2,24h,0h 2h,irinotecan 180mg/m2,FOLFIRI,IFL,LV 200mg/m2,5-FU infusion 600mg/m2,5-

13、FU bolus 400mg/m2,d1, d2 每2周重复,XELIRI：XelodaIrinotecan（200-250mg/m2）每3周重复,依立替康联合5-FU/LV 一线治疗CRC的III期临床研究,31 49 0.001,21 39 0.001,14.1 17.4 0.031,4.4 6.7 0.001,FU/ LV inf. FU/ LV inf. + Irinotecan p-value,Douillard, Lancet 3/2000 #338,12.6 14.8 0.04,4.3 7.0 0.004,FU/ LV bolus (Mayo) FU/ LV bolus + Ir

14、inotecan (IFL) p-value,Saltz, NEJM 9/2000 #457,31.5 54.2 0.0001,16.9 20.1 n.s,6.4 8.5 0.0001,FU/ LV inf. FU/ LV inf. + Irinotecan p-value,Koehne, ASCO 2003 #430,RR (,OS (mos,PFS (mos,Protocol,Author,Study 1：Irinotecan vs BSC,Study 2：Irinotecan vs infusional 5-FU w/o LV,依立替康: 3周方案,依立替康二线治疗CRC 达到主要研究终

15、点: OS优于对照组,1) D. Cunningham et al, Lancet 1998 () E. Van Cutsem et al, Lancet 1998,依立替康治疗晚期转移性结直肠癌：总结,一线 Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FUCPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。 EORTC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月， 二线 CPT-11单药

16、用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月,CRC化疗进展历程,中位生存时间,35 30 25 20 15 10 5 0,月,1980 1985 1990 1995 2000,5-FU,最佳支持治疗,依立替康,卡培他滨,奥沙利铂,顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄 卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲 奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类 环磷酰胺 喜树碱类 异环磷酰胺,烷化剂 铂类,抗代谢类,植物碱类,抗肿瘤抗生素,杂类,奥沙利铂,奥沙利铂 铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成和复

17、制,奥沙利铂常用联合方案,FOLFOX4,FOLFOX6,FOLFOX7,mFOLFOX6： Oxaliplatin剂量为85mg/m2,奥沙利铂联合5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究,22.3 50.7 0.0001,16 53 0.0001,14.7 16.2 n.s,6.2 9.0 0.0001,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4 p-value,De Gramont, JCO 8/ 2000 #420,19.9 19.4 n.s,6.1 8.7 0.048,FU/LV inf. FU/LV inf. + Oxaliplatin

18、p-value,Giacchetti, JCO 1/ 2000 #200,22.6 49.1 0.0001,16.1 19.7 n.s,5.3 7.8 0.0001,FU/ LV Bolus (Mayo) FU/ LV inf. + Oxaliplatin p-value,Grothey, ASCO 2002 #252,RR (,OS (mos,PFS (mos,Protocol,Author,奥沙利铂: 与 5-FU协同二线治疗CRC,Rothenberg ML, et al. J Clin Oncol. 2003, 21: 2059 Raymond E, et al. Anticancer

19、 Drugs. 1997 8: 876-885,2.7 18 ,0% 45.7,4.6 39 ,1.6 5 ,Independent assessment TTP (month) PFS (6 month ,9.9% 59.9,1.3% 39.1,Independent assessment RR SD,12,33,12,Tumor Related Symptom TRS relief ,LV5FU2 (n=151,FOLFOX4 (n=152,Oxaliplatin (n=156,0.03,0.001,0.5,0.0001,P, LV5FU2 vs oxalipl,P, FOLFOX4 vs

20、 LV5FU2,0.0001,结肠癌术后辅助化疗,辅助化疗的目的,减少患者复发、转移风险 （无疾病生存DFS、无复发生存RFS） 延长患者生存 （总生存OS,结肠癌术后辅助化疗,辅助化疗的适应症,期结肠癌的辅助化疗,鉴于： 期结肠癌的9095的5年生存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用,I期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的,III期肠癌的辅助化疗,方式 例数 5年生存率 单纯外科 20110 50% 外科+辅助化疗 12505 70,Greene F. Ann Surg Assoc,期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认,II期患者辅助治疗的优势还没有得到共识,一些高危 II 期患者获益可能超

21、过III期患者 T4 G3 stage II 老年患者也可从治疗中获益 1 更好的预测因子可以帮助进行患者选择 严格淋巴取样可以提高费效比2 生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中 微卫星不稳定（MSI） 位于 18q 基因的LOH,1. Leonardi S et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):621s (Abst 13564)2. Chen SL et al. Proc ASCO GI 2006 (Abst 370,高危II期结肠癌是否应该进行辅助治疗,具有高危因素的II期患者可能从辅助治疗中获益： T4 低分化肿瘤 (grade 3 o

22、r 4 lesions) 脉管浸润 神经侵犯 肠梗阻 肠穿孔 切缘阳性或可疑 淋巴结检测12个 小于50岁 不同研究高危2期涵盖范围不同，值得研究,结肠癌术后辅助化疗,目前常用辅助化疗方案,结肠癌辅助NCCN指南（2013 V1,联合辅助化疗研究的重要研究,CALGB C89803,PETACC 3 ACCORD2,NSABP C-07,MOSAIC,NO16968,Bolus 5FU,奥沙利铂,依立替康,Infusional 5FU,Xeloda,1. Andr T et al. J Clin Oncol 2009 Jul 1;27(19):3109-16; 2. Kuebler JP et

23、 al. J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2198-204; 3. Haller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA) ; 4. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):3s (Abst LBA8)；5. Ychou M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 3502,NR = not reported,联合方案在辅助化疗中的应用,Survival update,Molecular markers,结肠癌辅助化疗：依立替康氟

24、尿嘧啶,依立替康的3个临床研究结果令人失望. PETACC-3 CALGB 89803 FNCLCC ACCORD-02 / FFCD 9802,Van Cutsem E, et al. J. Clin. Oncol. 2005, 23(suppl 16): LBA8 Ychou M, et al. J. Clin. Oncol. 2005, 23(suppl 16): Abstract 3502 Saltz LB, et al. J. Clin. Oncol. 2004, 22(suppl 14): Abstract 3500,结肠癌术后辅助治疗： NCCN2011推荐总结,对象 III期结

25、肠癌患者在手术治疗后进行6个月辅助治疗 II期高危患者考虑辅助治疗 (II期高危患者定义为：T4肿瘤、组织学分级差、肿瘤周围淋巴血管侵犯、肠梗阻、T3伴有局部穿孔或封闭、切缘不确定或阳性、淋巴结活检数量不足12个) 药物和方案的选择,5-FU/LV 卡培他滨 FLOX（2B类） mFOLFOX6 FOLFOX4,III期患者中，卡培他滨与5-FU推注/LV的疗效相当 FOLFOX在III期患者中疗效更好，应用于高危或者中危II期也是合理的，但不适用于预后良好或者低危的II期患者，FLOX是FOLFOX的备选方案 5FU推注/LV/依立替康不能用于辅助治疗，尚无资料支持FOLFIRI方案,直肠癌

26、的辅助放化疗,直肠癌辅助放化疗的适应症,T3直肠癌和淋巴结阳性的未转移性直肠癌 pT3, N0, M0 pT1-3, N1-2, M0,辅助放疗的作用(荟萃分析,22 项随机对照临床研究 术后：2157例 8项研究 术前：6350例 14项研究 降低局部复发 术后研究：37% 术前研究：46% 生存 无明显提高 （p0.06,Colorectal Cancer Collab Group, Lancet, 2001,直肠癌术后辅助放化疗:小结,辅助放化疗为直肠癌标准治疗模式 推荐以术后4周开始放化疗 术后辅助放化疗中的药物选择 - cNCCN 2009推荐,5-FULV FOLFOX4,5-FU

27、LV联合同期放化疗 FOLFOX4 mFOLFOX6 卡培他滨,接受过术前放化疗,未接受过术前放化疗,直肠癌的新辅助放化疗,直肠癌新辅助放化疗的适应症,T3直肠癌和淋巴结阳性的未转移性直肠癌 cT3, N0, M0 cT1-3, N1-2, M0 T4直肠癌和/或局部不可切除直肠癌,术前放疗- 荟萃分析,放疗手术 vs 手术 降低5-年总死亡率：OR-0.84(P=0.03) 降低肿瘤相关死亡率：OR-0.71(p0.001) 降低局部复发率：OR-0.49(p0.001) 远处转移率无影响：OR-0.93(p=0.54,Camma et al, JAMA, 2000,术后 vs 术前放疗,局

28、部进展期直肠癌患者，术前 vs 术后放化疗: 得益 局部控制 括约肌保留率 治疗依从性 降低长期治疗毒性 未提高总生存和无病生存 术前放化疗应考虑为局部进展期直肠癌首选治疗,直肠癌新辅助放化疗:小结,术前新辅助放化疗有优势，已为II、III期直肠癌标准治疗 肿瘤降期 病理完全缓解 局控 括约肌保留 未显示对生存和无瘤生存的影响 放化疗可增加毒性反应,mCRC整体策略下个体化治疗的思考,个体化治疗策略思考：优化治疗策略的影响因素,治疗需要根据患者个体而量身定做,初始不可切除mCRC治疗策略,van Cutsem, et al. WCGC 2015,ESMO 2015 指南,初始不可切除mCRC治

29、疗策略,初始 不可切除,辅助化疗,M D T,转化性化疗,姑息化疗,潜在可切除,不可切除,M D T,可切除,手术,治疗决策需要MDT讨论制定 明确疗效目标： OS是所有患者最终关注的目标 关注ORR、R0、PFS、QoL、毒性等,初始不可切除mCRC整体治疗策略选择,化疗+贝伐珠单抗/阿柏西普,其他治疗,化疗+ 贝伐珠单抗,1L,2L,3L,4L,治疗目标”指导下的的治疗策略 - 转化治疗,治疗目标： 最终关注的目标：OS 不同阶段的目标：ORR、R0、PFS、QoL、毒性等,以转化治疗为目标的初始不可切除mCRC： RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOFIRI+抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕妥木单抗） 也可使用FOLFOX/FOFIRI+贝伐珠单抗 RAS突变型：FOFOXIRI+贝伐珠单抗,肿瘤特征”指导下的的治疗策略 - 分子标志物,DOI: 10.1200/JOP.2015.007898; published online ahead of print at on October 6, 2015,氟