抗菌药物临床应用新进展.ppt

1、a,1,抗菌药物临床应用新进展,a,2,自1928年苏格兰人亚力山大弗莱明发现青霉素，1938年青霉素被提纯为药物应用于临床，至今有几十年历史，抗菌素治疗的出现代表许多感染性疾病可以控制和治愈的历史里程碑。但是，随着抗菌素的广泛应用，细菌的耐药性问题现已成为全球关注的热点。在防治细菌耐药性及传播的综合措施中，合理应用抗菌药和继续寻找新的治疗耐药感染的有效药物是重要的环节,a,3,一、抗菌药物应用怎样才为“合理,建议掌握下列几个原则,a,4,一）掌握好抗菌药物应用的基本原则,1、严格掌握应用抗菌药物的适应症单纯的病毒感染、非细菌感染所致的发热等均不应使用抗菌药物。严格限制预防性使用和局部使用抗菌

2、药物；不宜随意联合使用抗菌药物，联合用药应用比较明确的指征,a,5,联合用药的适应征：严重感染；混合感染；病原未明的中度以上感染；特殊部位感染；为保持疗效又要降低毒性的选择，如二性霉素B与氟胞嘧啶联合。 联合用药应选择具有协同作用（俗称112）或相加作用（112）的药物。原则上不选择可能发生拮抗（111）的药物,a,6,抗菌药物分类,繁殖期杀菌剂 静止期杀菌剂 快速抑菌剂 慢速抑菌剂 （I 类） （II 类） （III 类） （IV 类） 青霉素类 氨基糖甙类 四环素类 磺胺类 头孢素类 多粘菌素类 大环酯类 卷曲霉素 氨曲南 杆菌肽 氯霉素 紫霉素 亚胺培南 林可霉素 万古霉素 呋喃类 磷霉

3、素 利福霉素 喹诺酮类,a,7,联合用药时：I类II类可获协同作用；IIII类可能发生拮抗作用；IIIII类、IIIV类可获得协同或相加作用，IIIIV类是相加作用，IIV类常为无关作用。故联合用药一般避免IIII类的联合。 2、尽快取得病原体资料、参照药物敏感情况选择用药。在病原体未检出前，可按病情采用针对性最可能的致病菌选择用药。 3、掌握每种抗菌药物的药理学特点和药代动力学特点，以发挥每一种抗菌药物最突出的药理作用，以取得最佳疗效,a,8,4、选用适当的给药方案和方法 容易穿透血脑屏障的药物有、磺胺。青霉素类（炎症时）、头孢孟多、利福平、氟喹诺酮类等； 容易穿透细胞膜的有：氟喹诺酮类、吡

4、嗪酰胺、异烟肼； 肝脏及胆汁中浓度高的有：菌必治、头孢哌酮、酮康唑； 泌尿、生殖道浓度高的有：氨苄西林、菌必治、氨基糖甙类、氟喹诺酮类、氟康唑 同时，在用药上，一般主张及时、足量，适当疗程,a,9,用药的方法也要合理有效，其原因取决于药物的半衰期。如大多数青霉素类和泰能半衰期在1小时左右，头孢菌素（第三代的个别产品及第四代除外）的半衰期大多在12小时，故宜将一日需要量分多次给药,a,10,同时，抗菌素后续作用（或称后效应Post-antibiotic effect,PAE）亦影响用药方法。 试验表明：氨基糖甙类在体外PAE为13h，体内48h对金葡菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌等仍有作用；

5、PAE为延长给药间期，减少给药次数提供了合理依据。如氨基糖甙类给药由每日23次改为每日1次后，疗效和毒副作用均无差别,a,11,5、疗程要适当和更换要及时，一般抗菌药物用至体温正常、症状消退后35天可考虑停药。但若遇下列疾病就适可延长使用时间：金葡菌肺炎、脓毒血症一般用46周；肺脓疡一般用812周，感染性心内膜炎一般用68周；伤寒一般用23周；菌血症（败血症）用至体温正常、症状消退后1014天； 若应用抗菌药物有效，应用48小时后，最迟72小时后体温高峰应有所下降（注意应除外用退热药皮应用肾上腺及质激素的影响），其他感染的表现应用一定程度好转。若无此表现则表示所选抗菌药物可能不合适，应及早更换

6、或调整有效的抗菌药物。 （二）须了解细菌耐药资料,a,12,二、抗菌药物研究新进展 （一）抗耐药革兰阳性菌新药 1、链阳霉素类 奎奴普丁达福普汀(Quinupristin-Dalfristin)的复方制剂(商品名 Synercid) 已上市，为注射液。本品对MSSA（甲氧西林敏感金葡菌）、MRSA、MSCNS（甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌）MRCNS、链球菌属、尿肠球菌（包括万古霉素敏感及耐药菌）均有较强的杀灭作用,a,13,2、噁唑烷酮类 利奈唑胺（Linezolid）为抑菌剂，但对链球菌及厌氧菌具杀菌作用。对革兰阳性菌有强大作用，如MSSA、MRSA、MRSE、粪肠球菌及屎肠球菌（万古

7、霉素敏感及耐药株）、链球菌属、青霉素敏感及耐药肺炎链球菌（PSSP、PRSP）等；对厌氧菌包括部分脆弱拟杆菌、结核杆菌及其他分枝杆菌亦有良好的抗菌作用。半衰期57h。由于该药独特的作用特点，故与其他蛋白合成抑制（如大环内酯类）间无交叉耐药性。本药对MRSA等多重耐药革兰阳性菌疗效优于万古霉素。本品不宜用于小儿，推荐使用于万古霉素无效的革兰阳性菌引起的严重感染,a,14,3、新的糖肽类抗菌素 替考拉宁（Telcoplanin，壁霉素）作用限于革兰阳性细菌。对多数金葡萄（MSSA、MRSA）、链球菌属、肺炎链球菌的作用优于万古霉素、对CNS的作用与万古霉素相似，但约1/3的溶血葡萄球菌耐药。本品适

8、用于各种耐药革兰阳性菌感染，对耳肝肾毒性低于万古霉素，特别适用于万古霉素难于接受者。与环孢素A联用不增加其肾脏毒性，但与万古霉素有交叉过敏，红人综合症少见，不良反应有皮疹、静脉炎、发热等,a,15,Oritavancin(Ly333328）为半合成糖肽类药物，作用机制与万古霉素相似。 4、酮内酯类（Ketolides）本品属大环内酯类，作用机理与大环内酯类相同。对MSSA属、链球菌属、肺炎链球菌、粪肠球菌均有良好作用；对李斯特菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、支原体、衣原体、革兰阳性厌氧菌均有良好作用。适用于社区呼吸道感染,a,16,5、甘氨酰环素类（Glycylcyclines）本品为

9、米诺环素的衍生物。对需氧及厌氧革兰阳性及阴性均有抗菌作用，包括耐药革兰阳性球菌MRSA、VISA、VRE、PRSP及棒状杆菌属等。肠杆菌科细菌：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属，非发酵如不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等及厌氧菌均对本品敏感。但对铜绿假单胞菌的作用差,a,17,6、达托霉素（Daptomycm）本品为酸性酯肽类合成抗生素，对各种革兰阳性菌均有强大的杀灭作用。 7、晚霉素类（Everrlimicins）抗菌谱与万古霉素相似，对多数革兰阳性菌包括MRSA、MRCNS、VRE及某些革兰阴性菌和革兰阳性厌氧球菌、艰难梭菌等厌氧菌具有抗菌作用，本品对各种革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素及奎

10、奴普丁达福普汀,a,18,8、新的氟喹诺酮类 这类药具有以下特点： 对革兰阳性球菌抗菌活性增强，如葡萄菌属（包括MRSA、MRCNS），化脓性链球菌、肺炎链球菌（PSSP、PRSP）、粪肠球菌、屎肠球菌等，但对环丙沙星耐药者仍耐药。 对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强。 加强对衣原体属（肺衣原体、沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体）、肺炎支原体、军团菌、弓形虫、结核分枝杆菌及其他分枝杆菌的作用。 对革兰阴性杆菌仍保留良好的抗菌活性。新开发的品种有加替沙星（Gatifloxacin）、莫昔沙星（Moxifloxacin）已获上市。而司帕沙星（Sparfloxacin）、因有光毒性、格帕沙星（Grepaflo

11、xacin）因有心脏毒性、曲伐沙星（Trovfloxacin）因有肝毒性均限制使用 新氟喹诺酮类药物扩大了抗菌谱，因此在原有适应征的基础上，可能适用于社区上、下呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染或某些分枝杆菌感染等,a,19,二）抗革兰阴性菌新药 1、阿贝卡星（Arbekacin）为氨基甙类抗菌素地贝卡星衍生物。抗菌谱与其他氨基糖甙类相似，抗菌作用略优于阿米卡星。对庆大霉素、妥布霉素等耐药的铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌多数对本品敏感；日本已批准本药用于MRS及头孢烯类耐药金葡菌败血症及肺炎，可单用或与其他药物联合应用，尤其适用于MRSA与革兰阴性杆菌的混合感染。成人剂量200mg/d静脉滴注,

12、a,20,2、Ertapenem（Mk0826）本药为注射用碳青霉烯类，对肠杆菌科细菌、包括产ESBLs菌株、李斯特菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌(PSSP及PRSP)及厌氧菌均有良好作用；临床试用于医院获得性肺炎、社区肺炎、腹腔感染等。目前进行III期临床试验，成人剂量1-2g/d，静脉滴注,a,21,3、法罗培南酯 本药属青霉烯类。对MSSA、链球菌及肺炎链球菌（包括耐青霉素株）、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等有强大抗菌作用；对肠杆科细菌、李斯特菌、弯曲菌属、幽门螺杆菌等敏感，多数厌氧菌包括拟杆菌属敏感。临床试用于细菌性肺炎、复杂性尿路感染、皮肤软组织感

13、染及妇产科感染等,a,22,三、对多重耐药的非发酵革兰阴性菌有效的 较新型抗菌药 目前较常用办法是内酰胺类抗菌药，联合应用氨基糖甙类或喹诺酮类药。较新的头孢四代抗菌药头孢克定、头孢吡肟、头孢匹罗等亦具有新的抗菌谱。有多重耐药特性的不动杆菌属（伯曼不动杆菌）和嗜麦芽窄食单胞菌等已成为ICU内危重患者和免疫抑制病人的重要病菌。寻找有效的药物较为重要。碳青霉烯类药物仍是较为有效的药物之一,a,23,一） 头孢菌素类新药 1、头孢克定（Cefclidin）属第四代头孢菌素，抗菌谱较广，对绝大多数革兰阴性杆菌，尤其是肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用。对部分革兰阳性菌和厌氧菌亦有抗菌作用。最突出的特点是具有高

14、度抗铜绿假单胞菌活性。是目前抗铜绿假单胞菌活性最强的抗菌素之一,a,24,2、头孢吡肟（Cefepime，马斯平） 属第四代头孢菌素，具有高度水溶性，能快速穿透革兰阴性菌细胞外膜，对许多广谱内酰胺酶稳定，其杀菌力强，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌和其他非发酵性杆菌的抗菌作用优于头孢他啶，对链球菌具有高度的抗菌活动。但对嗜麦芽窄食单胞菌、肠球菌和MRSA的抗菌活性较差。本品与喹诺酮类合用抗菌作用明显加强,a,25,3、头孢匹罗（Cefporome） 属第四代头孢菌素，对革兰阳性菌、阴性菌及部分厌氧菌均具有强的抗菌活动。对-内酰胺酶有高的稳定性。目前认为本品对青霉素敏感和耐药的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎

15、链球菌的抗菌活性在第三、四代头孢菌素中最强。对多数不动杆菌敏感。但对铜绿假单胞菌的抗菌活性仅是头孢他定的1/2,a,26,一） 单环-内酰胺类 氨曲南（Aztreonam,君刻单）本品对革兰阴性菌有强抗菌活性，对多种质粒和染色体介导的-内酰胺酶稳定；与氨基糖甙类有协同作用。主要用于革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌感染，以及对青霉素、头孢菌素过敏者的革兰阴性菌感染,a,27,一） 碳青霉烯类新药 1、美罗培南（Meropenem.美平）本品抗菌谱广，对革兰阴性杆菌有强大抗菌活性，对革兰阳性菌及部分厌氧菌均有较强活性。一般认为本品在抗革兰阳性菌作用较泰宁强。而泰宁在抗革兰阴性菌较本品强。本品对-内酰胺

16、酶稳定。目前认为本品对产生超广谱-内酰胺酶菌株引起的严重感染为首选药物。不良反应：血栓性静脉炎、皮疹、瘙痒、转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶可逆性升高，感觉异常，过敏反应，严重可致过敏性休克。注射前作皮试，阴性才考虑应用,a,28,2、比阿培南（Biapenem） 3、ER-35786 目前正在进行III期临床试验的新型碳青霉烯类抗菌药。对MRSA的抗菌活性优于亚胺培南，对中枢神经和肾毒副反应比亚胺培南低,a,29,四、抗菌药物使用方法的进展,a,30,抗菌药物使用方法有多种，亦有学者提出新的使用方法： （一）升级治疗策略与方法 这种方法已延续应用多年。对细菌感染患者在来不及得致病菌及药敏报告前

17、，仅能凭借经验进行治疗，一般凭借经验采用一线抗菌药物。若效果不佳，则改用二线药物。也即是从抗菌活力和抗菌谱方面，采用升级的治疗策略和方法。此种方法的优点在于患者既能得到及时的治疗，又能减少耐药菌株的发生。若一线用药有效，则不用二线抗菌谱广的药物，可减少耐药菌株的出现。适用于社区感染及轻、中度感染。缺点：若选择不当特别是重度感染，可致病情得不到控制，损失抢救时机，且有可能产生耐药菌株,a,31,二）降阶梯治疗 这是近年来提出应用抗菌药物的新策略和新方法。它是抗感染的经验性治疗的一种方案。它具有两个特性：（1）开始即使用抗菌谱广、抗菌活力强的抗菌药，祈望能覆盖所有可能的致病菌；（2）随后（48-7

18、2小时）根据微生物学检查结果及药敏试验，改用针对性强的窄谱抗菌素。 降阶梯治疗的步骤有二：起始即用广谱强力的抗菌素治疗，以防止患者病情迅速恶化；随后，根据病原体检查结果、药敏报告及临床反应适时地降阶梯换用针对性强的窄谱抗菌素，可防止细菌耐药，有可能减少费用,a,32,目前认为降阶梯治疗比较适合的治疗对象： 1、高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡危险因素的患者； 2、重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克患者）； 3、在ICU病房中内获得性肺炎患者（特别是曾接受抗菌药物治疗、住院时间长、进行机械通气患者； 4、免疫功能低下（如恶性血液病化疗后骨髓抑制、器官移植后长期服用免疫抑制剂患者等）发生

19、中、重度感染患者,a,33,5、年龄大，脏器储备功能欠佳，出现急性中、重度以上感染患者。 降阶梯治疗的优点在于对上述5种感染对象，为了谋求有效的治疗，为了改变升级治疗策略和方法的被动局面，治疗上遵循积极主动的策略，不失时机地把抗菌活性强和抗菌谱广的二线抗菌药物，提到一线使用。待病势得到有效控制，并根据病原体诊断和药敏结果，改用针对性强的窄谱抗菌素。祈望用药及时有效，为病势的发展获得转机，争取治愈的机会和康复的前景。其缺点有容易引起菌群失调进而诱发二重感染和容易促使铜绿假单胞菌耐药的可能,a,34,三）策略性换药的治疗 所谓策略换药是指采用抗菌活性和抗菌谱与第三代头孢菌素相当的以及没有明显耐药的

20、抗菌素的思路来进行替代换药的策略和方法。能够发挥这类作用的抗菌素是第四代头孢菌素头孢吡肟（马斯平）和碳青霉烯类以及头霉素（头孢西丁、头孢美唑、拉氧头孢、头孢替坦）。用头孢吡肟作为策略换药联合喹诺酮类药，对恶性血液病化疗后骨髓抑制的中、重度感染有良好的抗菌效果。碳青霉烯类（如泰能、美平等）对超广谱内酰胺酶和头孢菌素酶具有较好的稳定性，但药用久后易致菌群失调和二重感染,a,35,降阶梯治疗的优缺点： 优点：降阶梯治疗的核心是发挥碳青霉烯类（如泰能、美平等）在抗菌活性和抗菌谱广的特点和优势。从无法采用针对致病菌选用有效的窄谱或其他广谱抗菌药进行治疗的方面，通过广覆盖几乎能起到万无一失的作用和效果。由于保险系数大，对临床医生有较大吸引力