FK506在肾小球疾病中的临床应用

1、FK506在肾小球疾病中的临床应用,Why ? Who ? How ,FK506治疗肾小球疾病,他山之石、可以攻玉”治疗肾小球疾病,环孢素（Cyclosporine） 吗替麦考酚酯 （Mycophenolate mofetil) 他克莫司（Tacrolimus，FK506) ,糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等 烷化剂：环磷酰胺、瘤可宁、盐酸氮芥 嘌呤抑制剂 非选择性细胞药物：硫唑嘌呤 淋巴细胞选择性：吗替麦考酚酯 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素,肾小球疾病-常用免疫抑制剂,免疫抑制剂治疗的主要困惑,大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广泛 现有免疫抑制药物疗效不满意，副作用较大 存在不耐受激素或免

2、疫抑制药物的禁忌症 新型免疫抑制药物疗效不确切,治疗肾小球疾病-理想的免疫抑制剂,减少激素用量或疗程 能提高肾小球疾病的缓解率 快速起效，保持低复发率 副作用小，肾毒性小 较高的生活质量 费用合理,他克莫司（FK506,值得期待的免疫抑制药物,强大及多途径的免疫抑制作用 非免疫抑制途径的降低尿蛋白机制,他克莫司的作用优势依赖于全面及独特的作用机制,CsA和Tacrolimus 作用于T细胞,CsA Tacrolimus Cyclophilin-CsA-FKBP12FK506 抑制T细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（IL2,他克莫司的非免疫作用机制,足细胞,肾小球 基底膜,胶原IV,层粘连蛋白

3、,TRPC6,TRPC6是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素； FK506能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制,Michelle P, et al. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1071-1075,他克莫司的多重作用机制,免疫机制 非免疫机制,作用于B细胞,作用于足细胞,作用于T细胞,他克莫司,Nat Med 2008;14:931-938 Lancet 1997; 349:330 Transpl Int 2005; 18: 379-384 Drugs 2

4、003; 63:1247-1297,他克莫司的临床治疗优势,高缓解率、快速起效 快速升高血清白蛋白水平 较小的剂量 合适的药物剂量与浓度，肾毒性小 副作用发生率低 生活质量较高（不影响患者的容貌,他克莫司的临床优势,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71:924-930,高缓解率,激素及CTX均抵抗的肾病综合征,特发性膜性肾病,月,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,0,1,2,5,3,9,6,4,12,环磷酰胺,他克莫司的临床优势,尿蛋白(g/d,达到部分缓解的

5、平均时间为：5.61.4 周 达到完全缓解的平均时间为：8.05.1 周,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,Chen M, et al. Am J Med Sci. 2010 ;339:233-238,激素及CTX均抵抗的肾病综合征,特发性膜性肾病,起效快速,他克莫司的临床优势,血清白蛋白的变化,血清白蛋白的变化,Revised by Nephrol Dial Transplant,激素及CTX均抵抗的肾病综合征,快速升高血清白蛋白水平,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,

6、治疗抵抗的肾病综合征合并ARF,前24周：平均剂量0.060.01 mg/kg.d ，平均谷浓度为5.731.21 ng/ml 后24周：平均剂量0.040.01 mg/kg.d，平均谷浓度3.390.52 ng/ml,他克莫司的临床优势,Xiayu Li, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54:51-58,较小的剂量,他克莫司的临床优势,合适的剂量及疗程，肾毒性较小,Xiayu Li et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,Heng Li, et al. Clin Ther 2012;34:1112-112

7、0,肾毒性较小,他克莫司的临床优势,副作用较少,Xiayu Li, et al. J Nephrol. 2008; 21(4):584-91,副作用发生情况比较,容貌变化不明显,激素使用12周,他克莫司使用12周,Why? Who? How,他克莫司治疗肾小球疾病,循证医学依据,临床经验,频繁复发或激素依赖型肾病综合征 激素抵抗肾病综合征 特发性膜性肾病初始治疗的替代方案 狼疮性肾炎,基于循证证据及他克莫司的临床优势 以他克莫司为代表的CNI类被KDIGO指南推荐,Tacrolimus as a steroid-sparing agent for adults with steroid-dep

8、endent minimal change nephrotic syndrome,Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,Tacrolimus therapy in adults with steroid- and cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced GFR,Am J Kidney Dis 2009; 54:51-58,他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究 浙医一院肾脏病中心,Tacrolimus versus cyclophosphami

9、de as treatment for diffuse proliferative or membranous lupus nephritis a non-randomized prospective cohort study,Clin Ther 2012;34:1112-1120,Lupus 2012, 1025-1035,Tacrolimus versus pulse intravenous cyclophos-phamide therapy in adults with steroid-resistant idiopathic minimal change nephropathy: A

10、prospective case-matched cohort trial in China,他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究 浙医一院肾脏病中心,Early initiation of tacrolimus or cyclophosphamide therapy for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria,J Nephrol 2008; 21:584-591,Tacrolimus monotherapy in adults with minimal change nephrotic syndrome,Submit

11、ted to AJKD,Tacrolimus in treating hepatitis B virus associated membranous nephropathy with nephritic syndrome who failed antiviral monoyherapy: report of fourteen cases,Submitted to NDT,Tacrolimus as rescue therapy for adult-onset refractory minimal change nephrotic syndrome with reversible acute r

12、enal failure,Received by Nephrol Dial Transplant,利用他克莫司的优势,挑战肾小球疾病的传统治疗理念,他克莫司治疗合并HBV感染的肾病综合征 他克莫司治疗不能耐受激素或细胞毒类药物治疗的肾病综合征 他克莫司单药治疗肾病综合征（IMN及MCD,Why? Who? How,他克莫司治疗肾小球疾病,剂量 血药浓度 疗程,FK506的临床应用实例,徐某某，男性，15岁，肾病综合征，微小病变性肾病 病程3年，肾病综合征反复复发4次，反复使用激素，不能耐受激素的副作用,Case 1激素依赖的微小病变肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验激素依赖

13、或反复复发的肾病综合征,剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜),根据血药浓度调整 谷浓度:3-6ng/ml 疗程:9-18月(12月疗程可能会降低复发率,毛某某，女性， 24岁，肾病综合征，局灶节段性肾小球硬化 标准剂量激素8周，肾病综合征仍不能缓解,Case 2激素抵抗的局灶节段性肾小球硬化,孙某某，男性，32 岁，肾病综合征 标准剂量激素8周及联合CTX（总量4g)治疗，肾病综合征仍不能缓解，全身浮肿加重 肾活检提示轻度系膜增生性肾炎,Case 3多种药物治疗抵抗的肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验激素抵抗或多种药物抵抗的肾病综合征,剂量:起始0.05m

14、g/kg.d（1-2mg/d为宜),根据血药浓度调整,注意个体差异 谷浓度:前6个月4-10 ng/ml, 后6个月3-6 ng/ml 疗程:9-18月(12月疗程可降低复发率,沈某某，男性，51岁，肾病综合征，特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症 2型糖尿病3年，口服降糖药治疗,Case 4合并糖尿病的原发性肾病综合征,张某某，男性，65岁 特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症,Case 5老年特发性膜性肾病,我们的经验特发性膜性肾病,FK506剂量/血药浓度/疗程,剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜)，根据血药浓度调整，注意个体差异 谷浓度:联合激素：前24周3-8 ng/ml，

15、单用：前24周5-10ng/ml，24周逐渐减量 疗程:9-12个月(9个月疗程可降低复发率,林某，女性，28岁，SLE，狼疮性肾炎+ 激素+CTX治疗2个月无效,Case 6难治性狼疮性肾炎,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验狼疮性肾炎,剂量:起始0.05 mg/kg.d，根据血药浓度调整，注意个体差异 谷浓度:诱导治疗期 5-10 ng/ml, 维持治疗期3-6 ng/ml 疗程:612月(12月后可考虑切换成MMF或AzA的维持治疗方案,王某某，女性，36岁，肾病综合征，肾活检示乙肝相关性肾炎 拉米呋定治疗3个月无效,Case 7表现为持续大量蛋白尿的乙肝相关性肾炎,薛某，男性，

16、40岁，肾病综合征，微小病变性肾病 乙肝小三阳，HBV-DNA 3.5106,Case 8合并乙肝的原发性肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验合并HBV感染的肾病综合征及乙肝相关性肾炎,FK506: 起始剂量0.05mg/kg.d，根据血浓度调整剂量：谷浓度4-8ng/ml，治疗16-24周，减量(谷浓度3-6ng/ml)维持12-24周 激素用法：口服激素0.3mg/kg.d，缓解后快速减药。 抗病毒治疗 疗程:9-12月,曹某，女性，24岁，毕业于北京电影学院，演员，肾病综合征，全身浮肿 肾活检提示微小病变性肾病，拒绝接受激素治疗的副作用,Case 9不能接受激素副作用的原发性肾病综合征,FK506剂量/血药浓度/疗程,我们的经验FK506单药治疗微小病变肾病,开始静脉滴注甲基强的松龙40mg/天(体重60K