抗精神失常药(2).ppt

1、CHAPTER 15抗精神病药ANTIPSYCHOTICS抗抑郁药ANTIDEPRESSANTS抗躁狂药ANTIMANICS,北京大学基础医学院药理学系 潘燕,精神分裂症,躁狂症,忧郁症,焦虑症,抗精神病药,抗躁狂药,抗抑郁药,抗焦虑药,精神失常(psychiatric disorders,是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，表现为思维、情感和行为异常,抗精神失常药,精神分裂症,病因未明的一组精神疾病 多起病于青壮年，常缓慢起病 有感知、思维、情感、行为等多方面障碍 以精神活动与环境不协调为特征 阳性症状：幻听、妄想、思维紊乱 阴性症状：情感障碍、行为障碍、意志减退,氯丙嗪 舒必利 氯氮

2、平,4,a,躁狂症,情感高涨，并常伴有思维活跃和言语动作增多，此即躁狂三主征,碳酸锂,情感低落，思维迟缓和言语动作减少，此即 抑郁症的三主征。情绪低落，抑郁悲观是中心症状。自杀企图和行为是抑郁症的常见而又最危险的症状,丙咪嗪 氟西汀 吗氯贝胺,抑郁症,焦虑症,表现为紧张、焦虑、心悸、出冷汗、震颤及睡眠障碍等,Diazepam; 丁螺环酮,1 抗精神病药抗精神分裂症药 ANTIPSYCHOTICS,一、精神病的本质 病因不清 多巴胺假说(dopamine theory) ：精神病与脑内DA（多巴胺）增强有关 5-HT（5-羟色胺）假说： 氯氮平、利培酮还拮抗5-HT2 受体,二 脑内DA系统,抗

3、精神病作用,副作用,1、 锥体外系运动功能： 黑质-纹状体（协调运动） 2、 精神活动： 中脑-皮层 中脑-边缘叶,3 垂体激素分泌： 下丘脑结节-漏斗-垂体通路 4 呕吐反应： 延脑D2受体 5 摄食行为： 髓质室周围通路,影响内分泌,镇吐作用,脑内的DA能神经通路: 黑质纹体通路：影响锥体外系 中脑-边缘叶通路：精神，情绪，行为 中脑-皮质通路：精神，情绪，行为 结节漏斗通路：下丘脑激素分泌,DA受体的分类：（根据与AC和cAMP的作用关系） D1 样受体家族：受体D1和D5，激活AC 抗精神病药物和D1、D5受体的亲和力与抗精神病的疗效无关 D2样受体家族：受体D2 、D3、D4，抑制A

4、C 抗精神病药物对D2、D4受体的阻断作用与药物抗精神病的疗效关系极为密切,氟哌啶醇阻断D2受体；氯氮平阻断D4 受体,临床用于抗精神病药物的分类,典型的抗精神病药物 吩噻嗪类：氯丙嗪*、奋乃静、三氟拉嗪、硫利哒嗪 硫杂蒽类：氟哌噻吨 丁酰苯类：氟哌啶醇 特点：主要作用于大脑的DA受体 长效制剂 哌啶类：五氟利多 使用方法的改进，维持用药 非典型的抗精神病药物 氯氮平，利培酮，奥氮平，奎的平 特点：还拮抗5-HT2 受体； 较少的不良反应，典型抗精神病药物治疗效果不好时还有相当的疗效,构效关系 1、 基本化构是由S、N原子联结两个苯环而成的三环化合物 2、N10上-H被其他基团取代，才有抗精神

5、病作用 3、C2上-H被-CH3取代，作用加强 4 、C2上取代基影响药物效价-CF3-Cl-SCH3,一、吩噻嗪类,氯丙嗪,吩噻嗪类,二甲胺类：氯丙嗪,哌嗪类：奋乃静，氟奋乃静，三氟拉嗪,哌啶类：硫利哒嗪,C2位：-CF3-Cl-SCH3,抗精神病作用强度： 三氟拉嗪（trifluoperazine） 氯丙嗪(chlorpromazine) 硫利哒嗪(thioridazine,氯丙嗪（Chlorpromazine） 又称冬眠灵（Wintermin,体内过程,1）口服吸收不规则,有首过效应； （2）脂溶性高,易透过血脑屏障,丘脑、海马等部位浓度高； （3）主要经肝药酶代谢； （4）原形物及代谢

6、物由肾排,药理作用及作用机制,氯丙嗪阻断的受体种类 DA受体（D2D1）：抗精神病 M受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等） -受体：致体位性低血压、镇静 H1受体：镇静 5-HT受体：潜在的抗精神病,1、中枢抗精神病作用 正常人，“安定” 精神病患者，用于各型精神病(急、慢性精神分裂症、燥狂症、反应性精神病及其他重症精神病的对症治疗 ) 作用机制与中脑-边缘系统、中脑-皮质通路的D2受体阻断有关 CPZ的抗精神病疗效与其锥体外系副作用（黑质-纹状体通路的D2受体阻断）一致 阻断脑内多巴胺受体 是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础,2、镇静作用和对行为的影响 抑制脑干网状结

7、构上行激活系统的-受体 3 镇吐作用： 应用：治疗各种呕吐 小剂量：抑制延脑第四脑室底部极后区的催吐化学感受区 大剂量：直接抑制呕吐中枢阻断中枢的DA2-R 对晕动症（前庭刺激所致的呕吐）无效,4 对体温调节的影响：抑制体温调节中枢不仅可以降低发热的体温，还可使正常的体温降低 应用： 与物理降温配合用于低温麻醉 与杜冷丁（哌替啶）、异丙嗪配伍制成冬眠合剂，用于人工冬眠：患者深睡，体温、代谢及组织耗氧量均降低，对各种伤害性刺激的反应性降低，有利于病人度过危险期,6 植物神经系统及心血管系统 CPZ 阻断-R血管扩张血压抑制血管运动中枢 抑制心脏 弱的M-R阻断作用，口干，便秘，视力模糊,5 增强

8、中枢抑制药的作用,7 内分泌系统CPZ 阻断丘脑下部的结节漏斗通路的DA-R,1、一般反应,2、锥体外系反应：长期大量使用CPZ,不良反应,黑质-纹状体DA功能减退，ACH相对增强,帕金森综合征（震颤麻痹综合征），面部表情呆板,动作迟缓，全身肌张力增高 + 震颤 静坐不能：主观上不能控制地来回走动或原地踏步，伴有焦虑情绪 急性肌张力障碍：局部肌群持续性强直性收缩 处理：东莨菪碱、安坦 仍不能控制时减量或停药,迟发性运动障碍 头面部、躯干肌群不自主、有节律、刻板运动 四肢不自主的舞蹈样动作 长期、大量用药后发生，治疗困难，尽量避免 处理：减量、停药、换药（氯氮平） 停用抗胆碱能药物（此时D2受体

9、长期被阻断而致受体数目增加） 试用异丙嗪、安定、碳酸锂,3 安定药恶性综合症：体温调节紊乱+严重锥体外系反应 停药，DA受体激动剂溴隐亭、促DA释放剂金刚烷胺 4 过敏反应：皮疹、光敏性皮炎、黄疸、肝肿大 、粒细胞减少（此反应少见，一旦发生应即停药） 5 眼部并发症，CPZ沉积于角膜和晶状体促进晶状体老化 6 心血管系统反应 7 过量中毒： 去甲肾上腺素，升压,27,a,用药期间应注意随访检查,白细胞计数，长期治疗或用量大时应定时检查白细胞计数与分类，有些药物在治疗的46周内即产生粒细胞减少症； 肝功能测定； 尿胆红素测定； 眼科检查，某些吩噻嗪药长期大量使用容易在角膜与晶体产生沉积物,抗精神

10、病药物的比较,二、非典型抗精神病药,舒必利（sulpiride） 作用机制：选择性的阻断边缘系统和皮层的5-HT受体和D2 受体，对纹状体的D2影响小 作用特点： 1. 通过血脑屏障困难，高剂量有效，治疗急慢性精神病 2. 对情感淡漠、退缩等阴性症状有效 3.锥体外系反应轻 4.无镇静作用，不影响血压。 5. 抗抑郁,氯氮平CLOZAPINE,抗精神病作用强 选择性阻断5-HT2受体和D4 受体，对D2受体亲和力弱。 无锥体外系反应 有可能引起严重的副反应，如抽搐，或者致命的骨髓抑制,精神分裂症,治 疗 抗精神病药物治疗：剂量应个别化，加强治疗的系统性，足量、足疗程。及时处理药物副反应。 精神

11、病症状控制后，应继续使用维持剂量（治疗剂量的1/3至1/2）2年左右以预防复发。 电抽搐治疗 心理治疗和康复治疗：主要适用于恢复期的病人,2抗抑郁药 ANTIDEPRESSANTS,抑郁症：单胺假说,5-羟色胺和去甲肾上腺素代谢异常，脑区单胺功能降低所致,抗抑郁药 Antidepressants 分类: 1、三环类（tricyclic antidepressants，TCAs）丙米嗪 2、选择性5-HT重摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs），氟西汀 3、单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor

12、s, MAOIs），吗氯贝胺 4、非典型（或杂环类）抗抑郁药（atypical/heterocyclic antidepressants,一）体内过程 吸收：口服吸收好，个体差异大 分布：脑浓度高 代谢：肝药酶地昔帕明抗抑郁作用加强 排泄：原形及代谢物经肾排出,丙米嗪 IMIPRAMINE，又称米帕明,二）药理作用 1 中枢神经系统：抗抑郁；起效慢 机制：抑制NA和5-HT再摄取 2 抗胆碱作用： 机制：阻断M-R 3 心血管系统：BP 应用 ：对内源性忧郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症均有效，但疗效慢，对精神分裂症伴发的抑郁状态无效，也可用于小儿遗尿症。 不良反应： 1 M-R阻断 2 体位

13、性低血压 3 神经系统：抑郁 躁狂,SSRIs的化学结构完全不同于TCAs，对5-HT重摄取有强大的抑制作用 作用机制：高选择性地抑制突触前膜对5-HT的重摄取。 具有抗抑郁和抗焦虑作用， 不具有TCAs的抗胆碱，抗组织胺以及阻断受体的副作用，对心血管系统和自主神经系统影响小 可以不引起镇静作用，对精神运动无损害作用 代表药: 氟西汀（百忧解），帕罗西汀（赛洛特），舍曲林（郁乐复,选择性5-HT重摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs,单胺氧化酶抑制剂（MONOAMINE OXIDASE INHIBITORS, MAOIS）MAO

14、-A & MAO-B,非选择性MAOI ：对外周的MAO抑制，酪胺的降解减少，儿茶酚胺合成增加并释放到血液中引起血压升高（酪胺反应） 不良反应多不能作为一线药物使用。 代表药：苯乙肼，苯环丙胺， 选择性MAOI ：抑制中枢神经系统的MAOA 代表药：吗氯贝胺 moclobemide 减少NA、5-HT的代谢,3抗躁狂药 ANTIMANICS,躁狂抑郁症(manic-depressive,单相型,双相型,可能病因：脑内单胺增多或活性过高 抗躁狂药, mood stabilizing agents,碳酸锂 LITHIUM CARBONATE,作用特点： 1、似Na+，口服吸收完全；分布广；但过BB

15、B慢；肾脏排出 2、治疗剂量时对正常人的精神活动无影响 3、可预防躁狂发作 4、对精神分裂引起的躁狂和兴奋有抑制作用,锂的作用机制,5 作用机制： 抑制IP磷酸酶，降低磷酸肌醇更新率，减少中枢神经系统IP3和DAG的水平 改变蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的活性，影响下游靶蛋白的磷酸化 对NA敏感型环磷酸腺苷酶（adenylyl cyclase，AC）具有抑制作用 6 显效慢，急性期患者开始宜用大剂量 7 合用CPZ，协同效应,8 不良反应 一般：恶心、乏力、口干等 锂盐中毒：中枢神经症状（意识障碍、言语不清、肌紧张）；持续呕吐、惊厥、昏迷、休克 停药对症静注生理盐水 应每日测定血锂浓度,躁狂症的治疗 对于急症性躁狂，兴奋冲动症状明显时常首选抗精神病药物治疗，如氯丙嗪、氟哌啶醇，待兴奋症状控制，再缓撤抗精神病药物，并代之以锂盐治疗。锂盐是经典的抗躁狂药物,抑郁症的治疗 用