育龄期女性癫痫管理ppt课件

1、育龄期女性癫痫管理,中南大学湘雅医院 李蜀渝,2,女性患者的长程管理各年龄段关注要点,更年期及老年期2,育龄期及哺乳期2,认知 内分泌和激素 水平 肥胖,生育及避孕 孕期癫痫发作及AEDs对胎儿的影响 母乳喂养,合并症及药物间相互作用 肝肾功能 骨健康,女性患者面临妊娠选择时，需考虑诸多问题，如是否适合妊娠，妊娠期药物治疗如何进行，以及药物治疗之外的一些营养补充等2,儿童及青少年期1,3,目录,4,中国专家共识明确指出： 育龄期女性癫痫患者应向癫痫专科医生和产科医生进行孕前咨询，以决定是否选择怀孕,育龄期女性癫痫患者应进行规范的孕前咨询,中国医师协会神经内科分会癫痫专委会. 中国医师杂志. 2

2、015;17(7):969-971,5,1. 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南癫痫病分册(2015修订版). 2015. 53. 2. Ottman R, et al. Epilepsia. 2010 Apr;51(4):655-70. 3. 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会. 中国医师杂志. 2015;17(7):969-971,育龄期女性癫痫患者是否适合怀孕的主要考虑因素,6,癫痫遗传评估的重要性与必要性,癫痫患者一级亲属癫痫发病率明显高于普通人群，癫痫发病有家族遗传风险1,对于某些特定的癫痫类型，包括染色体分析与基因测序在内的遗传学检查已经获得临床应用，可帮助医生进行遗传风险预估2,1.

3、 Peljto AL, et al. Brain. 2014 Mar;137(Pt 3):795-805. 2. Pal DK, et al. Nat Rev Neurol. 2010 Aug;6(8):445-53,全面性发作 局灶性发作 不能分类的发作 普通人群,不同年龄的癫痫患者一级亲属癫痫发病率,7,遗传因素是导致癫痫，尤其是特发性癫痫的重要原因,Simon D Shorvon et al. Handbook of Epilepsy Treatment, Third Edition. 2015. 4,获得性病因是主要病因，如海马硬化、颅脑损伤、脑肿瘤、脑感染、脑血管疾病等 少部分症状性

4、癫痫由遗传因素或发育性病因引起，如严重儿童癫痫综合征、大脑结构发育异常等,遗传因素是特发性癫痫的主要病因 单基因遗传发生率1%、复杂方式遗传发生率为10-20,8,癫痫的主要遗传方式,单基因遗传1,2,复杂方式遗传1,2,染色体异常1,1.中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南癫痫病分册(2015修订版). 2015. 19. 2. Simon D Shorvon et al. Handbook of Epilepsy Treatment, Third Edition. 2015. 121-124,9,单基因遗传(符合孟德尔遗传方式的癫痫综合征,1. Simon D Shorvon et al. Ha

5、ndbook of Epilepsy Treatment, Third Edition. 2015. 123. 2.王旭等. 中国医学科学院学报. 2005. 27(3):388-393. 3. 任连坤，主译. 癫痫-发作和综合征的诊断与治疗. 中国协和医科大学出版社. 2008. 93-96, 117-119,120-122,320-326,AD* ，常染色体显性遗传；GEFS，全面性癫痫伴热性惊厥附加症,单基因遗传又称孟德尔遗传1 通常以常染色体显性方式遗传2,常见癫痫综合征的遗传模式,10,染色体异常,与癫痫相关的常见染色体异常1,2： 脆性X综合征(最常见的导致精神发育迟滞的遗传因素)

6、、13三体综合征、18三体综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Down综合征(21三体综合征，患者中癫痫发生率为5-10%) 、20号环状染色体综合征(癫痫是其显著特征)、12P三体综合征等,包括结构和数量异常1,多呈综合征样改变1,Battaglia A, et al. Epileptic Disord. 2005 Sep;7(3):181-92. 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南癫痫病分册(2015修订版). 2015. 21,数量异常表现在多倍体、常染色体和性染色体非整倍体(如单倍体、三倍体)1 结构异常表现为易位、缺失、复制1,11,复杂方式遗传,1. .周晓琳. 国外医学神经

7、病学神经外科学分册 2005，3(1):67-71. 2. Simon D Shorvon et al. Handbook of Epilepsy Treatment, Third Edition. 2015. 123-124. 3. 任连坤，主译. 癫痫-发作和综合征的诊断与治疗. 中国协和医科大学出版社. 2008. 270-274, 278-279, 281-286, 293-295,AD: 常染色体显性遗传 AR:常染色体隐形遗传 BECTS:伴有中央颞区棘波的儿童良性癫痫,大多数为特发性癫痫1，不遵守典型孟德尔遗传 由多个基因突变共同致病，还包括环境因素的作用2,复杂遗传模式引起的癫

8、痫,12,孕前病情评估是否已达长期无发作,妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家 共识1指出 妊娠前应保证至少最近6个月无癫痫发作,2015 ROCG指南2指出： 总体来说，67%的女性患者妊娠期不会出现癫痫发作 妊娠前已经9-12个月无发作患者中，妊娠期继续保持无发作的女性高达74-92,1. 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会. 中国医师杂志. 2015;17(7):969-971. 2. 2015 ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68)。 2016;14,13,病情评估若仍有发作，需明确发作类型,发作类型可影响临床治疗结局3,明确发作类型，有利于评估发作对母亲和

9、胎儿的风险2,若妊娠前未达到长期无发作，则需依据发作类型，选择治疗方案1 精准记录发作类型和频率，有利于判断诱发因素、制定管理计划等2,1. 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会. 中国医师杂志. 2015;17(7):969-971. 2. 2015 ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68). 2016. 9-10. 3. Battino D, et al. Epilepsia. 2013 Sep;54(9):1621-7,14,小结,育龄期女性癫痫患者应进行规范的孕前咨询，为是否适合妊娠提供依据,依据遗传学评估、近期病情评估情况，决定是否适合妊娠,15,目录,1

10、6,部分患者妊娠期癫痫发作增加,收录国际抗癫痫药物与妊娠登记中心(EURAP)3451例女性、3806次妊娠数据，评估妊娠期癫痫发作及AEDs的治疗情况2 66.6%无发作 70.5%有发作但频率不变 15.8%发作增加 12.0%发作频率下降 26.0% AED剂量增加 2.6% 添加另一种AED,1. 中华医学会.临床诊疗指南 癫痫病分册M.北京：人民卫生出版社；2007:101 2. Battino D. et al. Epilepsia. 2013; 54(9): 1621-7,15%30%的女性怀孕期间发作增多1,17,妊娠期发作控制不佳的危害性,妊娠并发症增加1,2 高血压 子痫前

11、期 产前出血 剖腹产 不良围产期结局风险增加 死胎、新生儿死亡、早产发生率增加1,2 围产期死亡率增加1.2-3倍3,1. Veiby G, et al. Epilepsia. 2009 Sep;50(9):2130-9. 2. Richmond JR, et al. Am J Obstet Gynecol. 2004 Feb;190(2):371-9. 3. Hiilesmaa VK, et al. Neurology. 1992 Apr;42(4 Suppl 5):8-11,18,妊娠期癫痫控制不佳的原因之一：用药依从性差,最新发表的有关孕期癫痫管理的综述显示,Patel SI, et a

12、l. Ther Adv Neurol Disord. 2016 Mar;9(2):118-29,妊娠期癫痫控制不佳，可能由于多种因素导致， 包括但并不限于： 用药依从性差 AED血药浓度降低与AED代谢改变 激素改变 失眠 精神压力,19,应评估妊娠期是否需要继续治疗,妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识指出 如果患者最近两至三年均无发作，且脑电图正常，在告知癫痫复发对患者及胎儿的影响后，可考虑逐步停药,但是，需要关注无法停药的女性在妊娠期的治疗 尤其防范由于依从性不强所导致的母婴风险,中国医师协会神经内科分会癫痫专委会. 中国医师杂志. 2015;17(7):969-71,20,1. Har

13、den CL. Continuum (Minneap Minn) 2014;20:60-79. 2. 中国医师协会神经内科分会癫痫专委会. 中国医师杂志. 2015;17(7):969-71,关于妊娠期是否需要继续治疗的建议,21,小结,确有部分患者妊娠期间发作增加，并带来不良影响,应在医生的建议下，根据癫痫病情及复发风险，决定妊娠期是否停药,22,目录,23,孕前即考虑药物对生殖内分泌的影响,妊娠期应考虑发作控制情况,应考虑AEDs对胎儿的影响,24,传统AEDs对女性患者的生殖内分泌有不良影响,Verrotti A, et al. Epilepsia. 2011;52(2):199211

14、Asconap JJ, et al. Neurol Clin. 2010 Nov;28(4):843-52,肝酶诱导型AED(如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平)可影响性激素的代谢,肝酶抑制型AED(如丙戊酸)可引起内分泌紊乱,诱导肝色素细胞P450依赖性甾体激素的降解及SHBG(性激素结合球蛋白)的合成 降低雌二醇、睾酮等性激素的浓度,下丘脑GABA能神经元变化，升高血清雄烯二酮浓度； 抑制微粒体环氧化羟化酶(mEH)， 导致卵巢中雄激素为主导的微环境，造成卵巢的多囊性变化； 增加CYP17和CYP 11A基因的表达，多囊卵巢综合症,25,新型AEDs对内分泌的影响较传统AEDs小,Reimers

15、 A. Seizure. 2014 Sep;23(8):585-91,与传统AEDs相比，新型AEDs的安全性更好，尤其是在激素相关问题方面 新型AEDs中，除奥卡西平对雌二醇和黄体酮影响较大，其它AEDs对内源性性激素的影响较为温和,26,不同AEDs对女性生殖激素水平的影响,Svalheim S, et al. Epilepsy Behav. 2009; 16(2): 281-287,P 0.001；# P 0.01,横断面研究：在奥地利和挪威共纳入18-45岁接受左乙拉西坦、卡马西平或拉莫三嗪单药治疗6个月以上的癫痫患者， 年龄相匹配的健康受试者作为对照组，检测生殖内分泌水平,女性患者中

16、，卡马西平和拉莫三嗪组的部分激素水平发生显著变化 左乙拉西坦组的11项性激素检测均与对照无显著差异,27,孕前应考虑AEDs对生殖内分泌的影响,妊娠期应考虑发作控制情况,应考虑AEDs对胎儿的影响,28,近年来，新型AEDs在妊娠期女性患者中的应用明显增加,LTG，拉莫三嗪；LEV，左乙拉西坦；CBZ，卡马西平；VPA，丙戊酸，TPM，托吡酯 传统AEDs包括CBZ、VPA，新型AEDs包括LTG、LEV、TPM,1998-2013年间妊娠期女性患者 应用AEDs的变化,Vajda FJ, et al. Epilepsia. 2014 Aug;55(8):1229-34,纳入1534例接受抗癫

17、痫药物治疗的妊娠期癫痫患者，数据来自澳大利亚妊娠期抗癫痫药物登记系统，评估不同新型抗癫痫药物的疗效,29,目前，很少研究报道新型AEDs在妊娠期女性中的有效性,新型AEDs的胎儿畸形可能性已经受到大量的重视 新型AEDs预防妊娠期癫痫发作疗效的报道却较少,AEDs，antiepileptic drugs，抗癫痫药,新型AEDs在临床应用越来越多，包括在妊娠期女性中应用,Vajda FJ, et al. Epilepsia. 2014 Aug;55(8):1229-34,30,线性回归分析显示 妊娠期应用新型AEDs与传统AEDs随时间变化的优势比：1998年，传统AEDs与新型的AEDs优势比

18、为4:1；2013年时，传统AEDs与新型的AEDs优势比为1:2 妊娠期癫痫患者的发作率无显著变化,蓝色点状线表示传统AEDs的总体应用比例，红色点状线表示新型AEDs的总体应用比例，相应颜色实线则表示单药治疗应用比例 黑色实线表示妊娠期的癫痫发作率，绿色实线表示妊娠期的惊厥发作率,应用传统AEDs和新型AEDs，妊娠期癫痫发作率无显著变化,1998-2013年间，传统AEDs与新型AEDs应用随时间变化的线性回归分析,Vajda FJ, et al. Epilepsia. 2014 Aug;55(8):1229-34,31,LEV疗效与传统AEDs相近，优于其他新型AEDs,P0.05,妊

19、娠期患者使用LEV治疗，与传统AEDs相比，癫痫发作率相近 相比LEV，拉莫三嗪和托吡酯治疗妊娠患者的癫痫发作率明显升高(所有发作类型中50%和惊厥性发作30,LEV，左乙拉西坦；LTG，拉莫三嗪；TPM，托吡酯,Vajda FJ, et al. Epilepsia. 2014 Aug;55(8):1229-34,32,为了更好的控制发作，应监测妊娠期血药浓度波动大的AEDs并调整剂量,1. Harden CL, et al. Neurology. 2009 Jul 14;73(2):142-9. 2. NICE,Epilepsies: diagnosis and management.Las

20、t updated: February 2016,对于妊娠期血药浓度波动大的AEDs，如拉莫三嗪、卡马西平、苯妥英钠，应进行血药浓度监测(B级推荐,2009 AAN指南对妊娠期癫痫患者 管理的推荐1,如果妊娠期出现癫痫发作增加，应监测AED的血药浓度(尤其是拉莫三嗪、苯妥英)，以便于调整剂量,2016年更新的NICE指南指出2,33,孕前应考虑AEDs对生殖内分泌的影响,妊娠期应考虑发作控制情况,应考虑AEDs对胎儿的影响,34,抗癫痫药物对胎儿影响的考量因素,中国医师协会神经内科分会癫痫专委会，中国医师杂志2015;17:969-71,对病情进行综合评估，依据患者的癫痫发作类型选药，并考虑A

21、EDs可能存在的致畸风险,选取最小剂量AEDs控制发作,尽可能避免多药联合治疗,35,1. Gerard EE, et al. Continuum (Minneap Minn). 2016 Feb;22(1 Epilepsy):204-26. 2. Tomson et al.Epilepsia (2015). 56(7): 1006-1019,EURAP，国际抗癫痫药物和妊娠登记；NA，无有效数据；母亲为癫痫患者的致畸率 为7.1%；普通人群的致畸率 2.1 2.9%2,妊娠/出生登记数据显示，左乙拉西坦单药治疗的胎儿先天畸形发生率为0-2.4%，而拉莫三嗪为2.0%-4.6%，丙戊酸致畸率最

22、高可达13.8,AEDs单药治疗的主要先天性畸形发生率(样本量)1,不同AEDs致畸风险比较,36,抗癫痫药物宫内暴露对于后代认知的影响,Meador KJ, et al. Lancet Neurol. 2013 Mar;12(3):244-52,NEAD(抗癫痫药对后代神经发育影响)研究：前瞻性观察研究，入组305例妊娠期单药治疗母亲及其311例儿童，对其中224例完成6年随访的儿童进行认知功能评估，比较VPA、CBZ、PHT、LTG曝露对于后代认知的影响，发现丙戊酸组影响显著,37,左乙拉西坦宫内暴露不增加儿童早期认知功能发育延迟的风险,Shallcross. R. Neurology.

23、2011; 76(4) 383-9,在英国UKEPR数据库选取妊娠期服用左乙拉西坦和丙戊酸的女性患者(其IQ 70且接受单药治疗)，且入组时其孩子小于24个月。采用Griffiths 精神发育量表评价儿童的智能发育情况。既往左乙拉西坦宫内暴露的儿童51例，既往丙戊酸宫内暴露的儿童44例，普通儿童(其母亲未患癫痫)97例为对照组,左乙拉西坦组的总体发育评分显著高于丙戊酸组(P0.001)，而与对照组无显著差异 左乙拉西坦组总体发育低于平均范围(发育商84分)为8%，丙戊酸组为40,38,抗癫痫药物的致畸率具有剂量依赖性,Tomson T. Lancet Neurol. 2011; 10:609-

24、17,不同剂量AEDs致后代重大畸形发生率,剂量越高，后代发生重大畸形的风险越高,39,应使用AEDs的最小有效剂量治疗,2015 ROCG指南指出：选择合适的AEDs后，应使用最小有效剂量治疗,2015 ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68). 2016. 3,40,致畸率(,英国和爱尔兰妊娠登记中心的数据显示，与VPA和CBZ相比，LEV与LTG联合用药引起的致畸率较低,Chaudhry SA, et al. Reprod Toxicol. 2014 Jul;46:40-5,妊娠期尽量避免与丙戊酸钠等药物联合治疗,41,孕前女性癫痫患者应补充叶酸,2009 AAN指南强调关注孕期癫痫女性的管理 孕前补充叶酸可能降低胎儿畸形风险,1. Harden CL, et al. Neurology. 2009 Jul 14;73(2)_142-9 2. 2015 ROCG指南：Epilepsy in Pregnancy(No.68). 2016. 3,2015RCOG指南指出 孕前补充叶酸(推荐剂量5mg/d)，可能有利于降低AEDs引起的认知障碍风险,42,小结,孕前选药时即应考虑AEDs对生殖内分泌的影响，选择影响小的药物,妊娠期要选择能够有效控制发作的药物； 妊娠期血药浓度波动大的AEDs，应注意进行监测,注