遗传性疾病ppt课件

1、遗传性疾病 Genetic Disease, Hereditary Disease, Inherited Disease 重庆医科大学儿童医院 熊丰 教授,概 述,遗传性疾病是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。 遗传病种类多，涉及全身各个系统，临床表现多样，主要包括多发畸形、智力落后、代谢异常及神经肌肉功能障碍。 由于多系统及多种代谢途径受累，病死率和致残率高，存活者多有智力低下和体格残疾。因此，早期诊断、早期治疗极为重要,概 述,先天性疾病：出生前（宫内）已形成的疾病和畸 形,出生时就有表现。 遗传性：遗传物质的异常 获得性：宫内环境因素致胚胎异常 家族性疾病：具有家族聚集性的一类

2、疾病，包括 遗传性及共同生活环境所致疾病,发病率,我国每年有15002000万婴儿出生，其中出生 缺陷1.3（0.8-2.1%)，即遗传性疾病和先天缺陷 每年可发生19.5-26万,遗传性疾病分类及发病率,染色体病常染色体病 350种 性染色体病 基因病 单基因病 23189 种 ( 2015.10 OMIM Statistics) 多基因病 120种 线粒体病 66种 基因组印记 总体发病率 2025,遗传物质,染色体（chromosome） 细胞遗传物质（基因）的载体 基因（gene）或 DNA 遗传的物质基础,染色体病,定义：由于染色体数目及结构畸变所致的疾病。 发病率 ：占0.5-1%

3、，现有 350 余种，早期自发流产儿中，50%与染色体异常有关。 临床特点：生长发育迟缓，智能发育落后，多发畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变等,染色体 chromosome,形态、结构 描述方法 13q12.3,数目23对（46条） 常染色体（autosome) 22对 性染色体(sex chromosome)1对 单倍体(haploid,n) 22+x,22+y 二倍体(diploid,2n)46,xx，46,xy,病因染色体畸变,三倍体/四倍体/多倍体,染色体数目异常,染色体结构畸变：缺失/倒位/易位/重复/插入/环状染 色体/等臂染色体,整倍体,非整倍体,单倍体 (未见报

4、道,超二倍体 （2n+1,亚二倍体 （2n-1,嵌合体,染色体畸变原因,母亲妊娠年龄 高龄孕妇 放射线 畸变率与放射剂量呈线性关系 病毒感染 TORCH、EB病毒、乙肝病毒、 腮腺炎病毒等 化学因素 苯/药物（抗癫痫药等）/农药 遗传因素,染色体数目畸变：三体/单体,正常细胞减数分裂图,三体 trisomy,多发畸形、智力落后、皮纹异常、多脏器受累表现,常见三体征,细胞遗传学：21-三体,结论：47，XY，+21,单体：monosomy先天性卵巢发育不全 Turner syndrome,发生率为活产女婴的1/20001/2500 性染色体异常,核型：45，X 身材矮小、特殊体征、性发育幼稚、原

5、发性闭经、多器官畸形,单体：monosomy先天性卵巢发育不全 Turner syndrome,染色体核型：45，X,染色体结构畸变,染色体结构畸变,染色体结构畸变,基因病,基因病：遗传物质的改变仅涉及基因水平。 发病率：18-25%，现有2万余种。 分类：根据遗传物质改变的量，分为单基因病、 多基因病,常见的单基因病,神经系统：部分癫痫、代谢性脑肌病、进行性肌营养不良等。 肾脏免疫：遗传性肾病、多种免疫缺陷病。 血液系统：血友病、地中海贫血、镰刀红细胞病、球形红细胞增多症等。 内分泌：先天性肾上腺皮质增生症、遗传性尿崩症、部分低血糖症、部分性腺功能减低症、甲状旁腺疾病 遗传代谢病：苯丙酮尿症

6、、肝豆状核变性、糖原累积症、成骨不全、丙酮酸脱氢酶缺乏症、软骨发育不全、抗D佝偻病等。 皮肤科：白化病。 眼科：红绿色盲,单基因病,遗传方式孟德尔遗传定律 Mendelian patterns of inheritance 常染色体遗传常染色体显性遗传（AD） 常染色体隐性遗传（AR） 性染色体遗传性染色体显性遗传（XD） 性染色体隐性遗传（XR,单基因病常染色体显性遗传 Autosomal dominant inheritance,遗传性球形红细胞增多症） 亲代 Aa aa 配子 A a a a 子代,1/2正常人,aa,Aa,Aa,aa,1/2 患者,概率,家系特点 患者为杂合子型，亲代中

7、有一人患病； 父母一方有病，子女有50%风险率； 父母双方有病，子女有75%风险率； 男女发病机会均等； 父母的同胞或上代有病，父母无病，子女一般无病,单基因病常染色体隐性遗传Autosomal recessive inheritance,苯丙酮尿症/肝豆状核变性） 亲代 Aa Aa 配子 A a A a 子代,家系特点 父母均为健康携带者，患者为纯合子； 同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者； 近亲婚配发病率增高,单基因病X连锁隐性遗传 Xlinked recessive inheritance,血友病、X连锁脊柱骨骺发育不良） 亲代 X X0 X Y （女性杂合子） （正常男性）

8、配子 X X0 X Y 子代,家系特征 男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者； 女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者,单基因病X连锁显性遗传 Xlinked dominant inheritance,家族性抗D性佝偻病） 亲代 X X0 X Y （女性患者） （正常男性） 配子 X X0 X Y 子代,XX0,XY,XX,家系特点 男性患者：后代女孩患病，男孩正常 女性患者：后代50患病，女孩轻,X0 Y,正常女性,正常男性,女性患者,男性患者,概率,多基因病,由二对以上基因共同作用产生的疾病。每对基 因彼此没有显性和隐性的关系（等效），单独作用 对遗传

9、形状的影响小（微效），协同作用能产生明 显的表型效应。 发病率： 15-20%，现有120余种。 常见疾病：哮喘（0.5-5%)、消化性溃疡（4%） 高血压（6%）、冠心病（2.5%)等,线粒体病,存在于线粒体中的遗传物质，线粒体DNA（mtDNA）； 按母系遗传，含37个基因。编码细胞色素C氧化酶、还原型辅酶I脱氢酶等10余种参与能量代谢的线粒体酶。 基因突变为一组较为独特的遗传代谢性疾病，例如脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等,基因组印记 (亲源印迹,基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，相应临床表现完全不同。 印记基因是指仅一方亲本来源的同源基因表达，而来

10、自另一亲本的不表达，控制某一表型的一对等位基因均来自同一亲本，因亲源不同而呈差异性表现。即等位基因的表达如来自父源或母源有不同的表现形式,Prader-Willi综合征 Angelman综合症,15q11-13缺失,父源性缺失 母源性缺失,基因组应记,Prader-Willi 综合征 临床特征：智力低下，肌张力低 身材矮小、肥胖、性发育不良及 特征性外貌等。 Angelman综合征-快乐木偶综合征 (happy puppet syndrome) 临床特征：智力低下，癫痫发作 脑小畸形，共济失调，阵发性无 原因大笑，语言表达障碍等,遗传性代谢病Inborn error of metabolism

11、,是一类重要的遗传性疾病，约80属常染色体 隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性 遗传或线粒体遗传。 单基因突变，引起蛋白质分子在结构上发生缺 陷，从而使蛋白质的功能发生改变，导致代谢 通路阻断，出现相应的病理改变和临床症状,遗传性代谢病Inborn error of metabolism,单个疾病的发病率很低，但作为一类整体性疾 病，发病率甚高。目前已经认识的遗传代谢性 疾病已超过5000种，常见的有400500种。 临床表现为非特异性症状，似感染、中毒、脑 病及退行性变等，复杂多样、轻重不等、体内 任何器官和系统均可受累，无特异性。 早期的诊断和治疗至关重要，是改善患儿预后 的前提,遗

12、传性代谢病的种类,遗传代谢病,蛋白质的结构及功能缺陷，使作为酶的功能异常，导致蛋白酶催化的代谢途径受阻是代谢病病理改变的核心 正常代谢终末产物缺乏 阻断前及中间代谢底物堆积 旁路形成，异常代谢产物增加,代谢紊乱的特征,苯丙酮尿症-氨基酸代谢异常,单基因病，常染色体隐性遗传； 发病率：1/6000-25000，我国1/11000; 编码苯丙氨酸羟化酶（PAH)的基因突变，或辅酶四氢生物蝶呤(BH4)合成和再生途径中催化酶（GTP-CH、6-PTPS、DHPR)基因突变； 苯丙氨酸代谢障碍，苯丙氨酸及其旁路代谢物苯丙酮酸、乙酸堆积，从尿中排除； 终产物酪氨酸减少或缺乏，导致甲状腺素、肾上腺素及黑色

13、素缺乏,苯丙酮尿症代谢异常,苯丙氨酸4羟化酶缺乏 苯丙氨酸酪氨酸 旁路代谢产物 黑色素毛发变浅 苯丙酮酸 苯乙酸 尿液改变鼠尿臭味 脑细胞损害 神经系统症状,临床表现,发病年龄：从新生儿-3月； 可呈急性发病，快速进展； 临床表现为急性代谢性脑病、代谢性酸中毒、 低血糖、高氨血症、高乳酸血症等； 神经系统受累突出，智力落后、行为异常、可有癫痫发作。 可有毛发浅、皮肤白皙、尿味呈鼠尿臭味,新生儿期代谢病的临床表现,喂养困难、食欲差、反复呕吐、体重不增； 肌张力异常、嗜睡、惊厥、甚至昏迷； 呼吸困难、酸中毒、过度换气； 黄疸、肝脏肿大； 皮肤颜色改变、毛发异常、特殊汗味、尿味； 脱水、严重的低血糖

14、、电解质异常,儿童期代谢性疾病的表现,约1/3病例有无症状期，或迟至青春期/成人期发病 感染发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因，发作 间期可完全正常 生长发育落后或生长倒退，智力落后 周期性代谢性酸中毒、共济失调、昏迷等 以呕吐、嗜睡、肌张力低下、或惊厥为前驱症状， 伴不同原发病所致的低血糖、高氨血症和酸中毒 反复低血糖、酸中毒发作引起中枢神经系统损伤、死亡,想到代谢性疾病,机体对“常见疾病”的异常反应，常规治疗疗效不好。 疑似中毒病例但无接触史。 反复发作的急性脑病。 反复发作瑞氏综合征：低酮性低血糖。 新生儿期的严重疾病。 长期喂养困难，呕吐、消化不良，生长发育落后。 发育倒退。 贮积

15、综合征：畸形、肝脾肿大、骨骼异常等。 有流产、不明原因死亡病史,遗传病的诊断,产前诊断（家族史、生过畸形儿、经常不明原因流产等） 羊水检查 B超/胎儿镜检查 15-18周 新生儿筛查：苯丙酮尿症、21-羟化酶缺乏症、 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症等。 临床诊断（临床症状、体征、病史） 家系分析 实验室检查 染色体核型分析 生化检查、酶学检查,遗传性代谢病的诊断,初步筛查 血、尿常规分析； 生化检测：血糖、血气分析、血氨、酮体、丙酮酸、血乳酸、电解质、肝功能、胆红素、肌酐、尿素测定。 高危筛查 串联质谱技术：多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代 谢异常； 气相色谱-质谱联用仪：多种有机酸尿症,诊 断 基因诊断,基因诊断 标本来源 绒毛膜穿刺：8-10周， 5-10 g 羊膜腔穿刺：16-20周，15-20ml 细胞：血细胞、组织细胞 方法 寡核苷酸探针杂交 聚合酶链反应（PCR） 限制性片段长度多态性分析(RFLP) DNA序列分析：一代测序，二代测序等技术,遗传病的治疗,遗传病的常规治疗 手术疗法：纠正畸形、组织和器官移植 药物疗法：补缺、去余、酶疗法 饮食疗法 原则：禁其所忌 苯丙酮尿症，低苯丙氨酸奶粉 糖原累积症，生玉米淀粉 基因治疗 通过基因重组及修补