中药制剂技术第三章制药用水

1、霍天强 2010,中药制剂技术,第三章 制药用水,霍天强 2010,复习,1、中药制药过程的污染途径,3.制药设备 4.环境空气,5.操作人员 6.包装材料,1.原料药材 2.辅料,2.灭菌方法,灭菌法是指杀死或除去所有微生物及其芽孢的方法,霍天强 2010,灭菌法,物理灭菌法 滤过除菌法 化学灭菌法,干热灭菌法 湿热灭菌 紫外线灭菌,浸泡和表面消毒 气体灭菌法,火焰灭菌法 干热空气灭菌法,热压灭菌 流通蒸汽灭菌/水煮沸法 低温间歇灭菌,环氧乙烷灭菌法 蒸气熏蒸灭菌法,防腐剂,苯甲酸与苯甲酸钠 对羟基苯甲酸酯类 山梨酸（钾,霍天强 2010,第三章 制药用水,理解饮用水、纯化水、注射用水和灭菌

2、注射用水的含义。 掌握饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水的用途。 掌握饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水的制备方法。 会根据各生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水，能明确纯化水、注射用水、灭菌注射用水的制备方法,知识目标,技能目标,霍天强 2010,第一节 概述,水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程及药物制剂的制备,制药用水是成方及单味制剂生产、使用过程中用做药材的净制、提取或制备配制、使用时的溶剂、稀释剂及制药器具的洗涤清洁用水,霍天强 2010,第一节 概述,制药用水，因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。一般应根据各生产工序或使用目

3、的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。 制药用水的原水通常为饮用水。 制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求,霍天强 2010,第一节 概述,制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备查。制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。采用的消毒方法及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。 饮用水 为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准。饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也

4、可作为饮片的提取溶剂,霍天强 2010,第一节 概述,纯化水 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。 纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用于非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。 纯化水有多种制备方法，应严格监测各生产环节，防止微生物污染，确保使用点的水质,霍天强 2010,第一节 概述,注射用水 为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在

5、防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。 注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。 为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。应定期清洗与消毒注射用水系统。注射用水的贮存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在80以上保温或70以上保温循环或4以下的状态下存放,霍天强 2010,第一节 概述,灭菌注射用水 为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。其质量应符合灭菌注射用水项下的规定。 灭菌注射用

6、水灌装规格应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染,霍天强 2010,第二节 纯化水,纯化水 纯化水有多种制备方法，应严格监测各生产环节，防止微生物污染，确保使用点的水质。 1.蒸馏法，按蒸馏器皿可分为玻璃、石英蒸馏器，金属材质的有铜、不锈钢和白金蒸馏器等。按蒸馏次数可分为一次、二次和多次蒸馏法。此外，为了去掉一些特出的杂质，还需采取一些特殊的措施。例如预先加入一些高锰酸钾可除去易氧化物；加入少许磷酸可除去三价铁；加入少许不挥发酸可制取无氨水等。蒸馏水可以满足普通分析实验室的用水要求。由于很难排除二氧化碳的溶入。所以水的电阻率是很低的，达不到M级。不能满足许多新技术的需要,霍天强 201

7、0,第二节 纯化水,2.离子交换法，用离子交换法制备的纯水称为去离子水，是目前用的比较多的一种方法，一般采用阴、阳离子交换树脂的混合床装置，这种方法的优点：成本低、树脂可再生后反复使用，制备水量大，去离子能力强，但每种方法都有缺点，反渗透法也不例外，其缺点：设备与操作比较复杂，而且不能除去有机物等非电解质杂质，并有微量树脂溶在水中,霍天强 2010,离子交换树脂床,霍天强 2010,第二节 纯化水,3.电渗析法 产生于1950年，由于其能耗低，常作为离子交换法的前处理步骤。它在外加直流电场作用下，利用阴阳离子交换膜分别选择性的允许阴阳离子透过，使一部分离子透过离子交换膜迁移到另一部分水中去，从

8、而使一部分水纯化，另一部分水浓缩。这就是电渗析的原理。电渗析是常用的脱盐技术之一。产出水的纯度能满足一些工业用水的需要。例如,用电阻率为1.6Kcm(25C)的原水可以获得1.03Mcm(25C)的产出水。换言之，原水的总硬度为77mg/L时产出水的总硬度则为10mg/L,霍天强 2010,电渗析工作原理,霍天强 2010,第二节 纯化水,4.反渗透法 目前它是一种应用最广的脱盐技术。反渗透膜虽在1977年就有了，但其规模化生产和广泛用于脱盐却是近几年的事情。反渗透膜能去除无机盐、有机物（分子量500）、细菌、热源、病毒、悬浊物（粒径0.1m）等。产出水的电阻率能较原水的电阻率升高近10倍,霍

9、天强 2010,第二节 纯化水,5.超滤法 超滤法是一种依靠膜分离技术制备纯化水的技术。超滤膜孔径一般为5100nm。可除去水中的胶体微粒、细菌、病毒、热源、蛋白质等高分子有机物，但无除盐作用,霍天强 2010,第三节 注射用水与灭菌注射用水,以蒸馏法制备注射用水，从理论上讲，它可除去水中的细微物质(大于1m的所有不挥发性物质和大部分0.091m的可溶性小分子无机盐类)。纯水经蒸馏后其中不挥发性有机、无机物质包括悬浮体、胶体、细菌、病毒、热原等杂质都能除去。但由于蒸馏水机的结构、性能、金属材料、加工精度、操作方法以及水源的水质等因素，必然影响蒸馏水的质量,霍天强 2010,第三节 注射用水与灭

10、菌注射用水,制备蒸馏水，20世纪80年代以前，有些工厂用锅炉蒸汽直接冷凝、冷却而制得；技术设备条件较好的则用单蒸馏水器、重蒸馏水器，重蒸馏水器中又有塔式、亭式两种。20世纪80年代用重蒸馏水器居多，而此时，国内已较普遍使用节汽节水的自动控制的多效蒸馏水器和气压式蒸水器这类产蒸馏水量大又经济的设备,霍天强 2010,第三节 注射用水与灭菌注射用水,单蒸馏水器：由蒸发锅、挡(沫)板、冷凝器及炉膛等组成。使用时将常水(饮用水)送入冷凝器的回水管流入漏斗，然后注入蒸发锅内，经加热后锅内水沸腾气化，蒸汽经挡(沫)板除去夹带的雾状液滴进入冷凝器而进行热交换被冷却成蒸馏水。由于产水量小，环境差，所得一次蒸馏

11、水水质差等原因生产中已淘汰出局,霍天强 2010,第三节 注射用水与灭菌注射用水,塔式蒸馏水器：此装置较单蒸馏水器有所改进，它以一次蒸馏水为水源，制得二次蒸馏水；以蒸汽为热源改善环境；有隔沫装置可阻止蒸汽中夹带的沸腾泡沫和大部分雾滴使其回流蒸发锅内；在收集一次蒸馏水时设置废气(CO2、NH3)排出器，这样，使制得的蒸馏水质量有暂时的提高。 20世纪80年代，随着国外先进技术的引进，通过消化、吸收、改进，远东、宝鸡等厂相继推出国产的多效蒸馏水机和气压式蒸馏水机，现在已普遍推广应用，取代了第一代蒸馏水器,霍天强 2010,第三节 注射用水与灭菌注射用水,多效蒸馏水机：多效蒸馏水机的性能取决于加热蒸

12、汽的压力和效数。压力愈大则蒸馏水的产量愈大，效数愈多则热能的利用率愈高。多效蒸馏水机又可分为列管式和盘管式，国内常用列管式蒸馏水机。列管式多效蒸馏水机内部为传热管束与管板、壳体组成的降膜式列管蒸发器，生成的蒸汽自下部排出，再沿内胆与分离筒间的螺旋叶片旋转向上运动，蒸汽中夹带的液滴被分离，在分离筒内壁形成水层，在疏水环流至分离筒与外壳间构成疏水通道，下流汇集于器底，蒸汽继续上升至分离筒顶端，从蒸汽出口排出，进入下一效蒸发器。目前，多效列管式蒸馏水机结构上又有内螺旋与外螺旋之分,霍天强 2010,多效蒸馏水器,霍天强 2010,第三节 注射用水与灭菌注射用水,气压式蒸馏水机：气压式又称热压式，它是

13、将纯化水以23kgf/cm2压力，经进水口通过换热器再经泵送入蒸发冷凝器的管内，管内水位由液位调节器调节，在蒸发冷凝器下部设有蒸汽加热盘管和电加热器作辅助加热作用。将蒸发冷凝器管内的纯水加热成蒸汽进入蒸发室内温度达105，经除雾器以除去蒸发速度过快而带入的水滴、固体物质，再进入压缩机时蒸汽被压缩，其温度可高达120，此高温压缩蒸汽进入蒸发冷凝器的管间。此时，蒸发冷凝器管内与管间温差15以上，管间高温高压蒸汽释放大量潜热，将蒸管冷凝器管内的水加热成蒸汽，该蒸汽又进入蒸发室重复前面过程。管间的高温压缩蒸汽冷凝成蒸馏水集结于管间后被引出，而溶于蒸馏水中不凝性气体，从不凝性气体排出器排出,霍天强 20

14、10,第三节 注射用水与灭菌注射用水,纯净的蒸馏水经泵送入热交换器预热进入蒸发冷凝器，最后以0.1MPa的压力流出并经流量计进入保温贮罐。其特点：采用热泵蒸发原理，蒸发与冷凝共用一个换热器，不需冷却水，使用蒸汽只要达0.1MPa即可，节汽90%以上，整机可实现全自动控制，所产蒸馏水可符合“注射用水”标准,霍天强 2010,第三节 注射用水与灭菌注射用水,反渗透法何谓渗透与反渗透？如果在一U形管内用一半透膜将纯水和盐溶液隔开，则纯水就透过半透膜扩散到盐溶液一侧，这就称为“渗透”。两侧液柱产生的高度差，即表示此盐溶液所具有的渗透压。但若开始时就在盐溶液上施加一个大于此盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中

15、的水将向纯水扩散，结果水就从盐溶液中分离出来，这就称为“反渗透,霍天强 2010,第三节 注射用水与灭菌注射用水,用反渗透法制备注射用水时，必须选用适宜的反渗透膜，如：三醋酸纤维素膜。若供反渗透用的多孔性膜的化学结构适宜，使得它能在同盐水溶液相接触时，此膜的表面选择性地吸附水分子而排斥溶质。这样，在膜与溶液的界面上将形成一层纯水层。其厚度视界面性质而异，或为单分子层，或为多分子层，通常认为纯水层为12个分子的厚度。在施加压力的情况下，界面上纯水层中的纯水便不断通过毛细管而渗出，这就是纯水从盐水中分离的过程。渗透与反渗透原理,霍天强 2010,第三节 注射用水与灭菌注射用水,反渗透的装置有：板框式、管式、螺旋式和中空纤维式四种。反渗透法制备注