动脉粥样硬化他汀管理的哲学思考与策略

1、动脉粥样硬化他汀管理的哲学思考与策略,炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓,不稳定 斑块,破裂斑块,并发症,进展,持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤维 血管炎症并形成脂质核心,LDL 进入动脉壁 LDL氧化 单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低,起始阶段,动脉粥样化 形成,动脉粥样硬化性疾病的三个特点： 全身系统性、渐近式发展、多因素影响,Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340

2、:115-126,全身系统性、渐近式发展、多因素影响”特点与国人看待事物的哲学思维非常类似,许卓云观世变,统摄全面,动态变化,有机关联,中国哲学式思考 关注全血管床而非仅局部病变的管理,许卓云观世变,统摄全面,动态转换,有机关联,不识庐山真面目， 只缘身在此山中（苏轼） 会当凌绝顶， 一览众山小（杜甫,局部血管的PCI能否解决所有隐患,PCI解决了,长期的CHD二级预防他汀管理能够有效抗AS、保护全身血管床,PCI解决了,CTA检测显示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5个斑块,Am J Cardiol 2010;105:930 935,PCI解决不了,PCI可能加重血管内皮损伤，导致术后30天

3、MACE风险甚至高达约10,Circ J 2008;72:10541058,PCI解决不了,长期的冠心病二级预防,短期内的围手术期管理,抗AS、有效保护全身血管床,TNT研究：强化他汀治疗在冠心病二级预防管理中获益显著,主要终点事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏， 致死或非致死性卒中,LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,主要终点事件累积发生率,时间(年,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,P0.001,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.08,0.10,0.12,0.14,RR 22,0.06,入选患者

4、：有CHD病史（心梗病史、既往或现在有心绞痛症状且合并动脉粥样硬化性CHD客观证据、血运重建病史,TNT-CV事件再发亚组：阿托伐他汀强化治疗使CHD患者持续获益,所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,2. Am J Cardiol. 2010;105:283287,鉴于ACS患者首次发生事件后再发事件的风险仍高1 ，而大多数随机对照研究都局限于评价首次心血管事件；因此TNT研究证实，强化阿托伐他汀治疗能减少心血管事件再发，将具有重要的临床和经济价值2,1. Am Heart

5、J 2009;157:509-516,统摄全局思维：干预局部病变管理全身AS血管床,在冠心病二级预防中放眼全身血管床，积极进行以他汀为基础的药物治疗,中国哲学式思考遏制CHD随AS进展转化为ACS,动态转换,转化裁成万物，依赖于卦变； 推移运动的，依存于变通； (阴阳) “一感一应，一往一来， 其理无穷 ” 朱子语类,稳定型心绞痛真的“稳定”吗,赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告,胸痛,稳定性心绞痛可变化发展为严重的临床事件,ECG标志物,氧需求增加,心肌梗死,因心绞痛恶化接受血运重建,ST段改变,Curr Opin Cardiol 21:492502,冠脉动脉粥样硬化,斑块破裂,主要心血管终

6、点,死亡,心血管终点（“软“终点,因心绞痛住院,生活质量,心肌缺血,氧供减少,稳定性心绞痛,为何“稳定型心绞痛”会发生急性转换？动脉粥样硬化是一个进展性的病理过程,Circulation. 2005;111:143-149,患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变，133天后再行介入操作时发现该病变进展为重度狭窄,稳定型心绞痛患者冠脉内常存在多个不稳定斑块,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6,结论：在稳定型心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块,如何遏

7、制稳定性CHD向ACS转换,慢性CHD,ACS,PC I围 术 期,Am J Cardiol 2006; 98suppl:26P33P,稳定斑块,不稳定斑块,ATROCAP：立普妥20mg/日减少斑块表面溃疡和炎症,稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制,各参数的降低百分比（,60,50,40,30,20,10,0,溃疡,炎症,巨噬细胞,安慰剂（n=30,阿托伐他汀20mg（n=29,Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47,斑块高回声指数变化百分比(,阿托伐他汀组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变， 而这种改变可能减少斑块破裂的风

8、险.,阿托伐他汀组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42,10,GAIN：立普妥平均32.5mg/天 使冠心病患者斑块高回声成分增加，斑块更稳定,P=0.021,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392,n=46,n=50,让斑块稳定，不易破裂 比逆转更重要,动态转换思维：“稳定”的症状警惕“稳定”向“不稳定”事件转换,慢性CHD,ACS,PC I围 术 期,胸痛,中国哲学式思考的精髓 管理相互影响的诸多导致急性事件的因素,许卓云观世变,有机关联,万物各得其和以生 各得其养以成 （荀子） 观乎天文以察时变 观乎人文以化成天下 （易经,动脉

9、粥样硬化到底是怎么回事,Nature 2008 动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，LDL是重要的参与者，但还有许多其他因素参与，有待继续研究,我们只能无限接近真理，但永远无法到达真理,目前观点：除LDL外，多种因素参与AS进程,CHD诱因与车祸危险因素比较 超载 =LDL过高 刹车失灵 =炎症反应 疲劳驾驶 =内皮受损,高凝状态 超速行驶 = 高血压 路面结冰 =糖尿病,吸烟,他汀的心血管获益：不仅仅是降低LDL-C,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F,血小板活化,血凝,内皮祖细胞数目,胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT1 受体,血

10、管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,活性氧,NO 生物活性,他汀类药物,降低LDL-C,REVERSAL研究的启示：LDL-C降低50%，立普妥阻断斑块进展，普伐他汀组斑块仍在进展,20,斑块体积变化, mm3,15,10,5,0,5,15,20,普伐他汀组 (n=249,阿托伐他汀组 (n=253,接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50% 斑块仍在进展。60,LDL-C降低相同幅度，阿托伐他汀组斑块进展低于普伐他汀组。45,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,LDL-C变化,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1

11、071-1080,立普妥80 mg/日在LDL-C降低前(24小时)即显著改善内皮功能,有机关联思维：单一生化指标达标积极管理诸多参与AS的因素,可见的生化指标：LDL-C,循证,指南,实践,苏格兰流行病学家Cochrane,由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健措施”，“应用随机对照试验证据之所以重要，是因为它比其他任何证据更为可靠。,临床中，如何将“哲学思考”转化为“实践策略”,主要他汀类药物硬终点循证证据比较,HPS（,辛伐他汀的剂量限制 不要把辛伐他汀和这些药物联用： 依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮 当与如下药物联用

12、时，辛伐他汀剂量不要超过10mg： 吉非贝齐，环孢霉素，达那唑 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过20mg： 胺碘酮，维拉帕米 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过40mg： 地尔硫卓,长期他汀治疗的安全性？ 2010年FDA对辛伐他汀使用发布警告,SEARCH研究的结果提示，使用辛伐他汀80mg组的病人， 发生肌病的风险更高（52 例0.9%对 1 例 0.2%），有11例（0.02%）发生横纹肌溶解,安全性审视：中国说明书关于肾脏问题,因显著增加蛋白尿以及其他不良反应，瑞舒伐他汀80mg未能被FDA批准上市,瑞舒伐他汀40mg未被批准在中国应用,安全性审视：中国说明书人种差异,立普妥积累了万例以上80mg证据证实大剂量阿托伐他汀安全性良好,诸多阿托伐他汀80mg大型临床研究中，没有发生与治疗药物相关的横纹 肌溶解，且肌酶/肝酶升高的发生率低，这些研究一致证实：阿托伐他汀 80mg的安全性也值得信赖,1. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2. JAMA. 2004;291:1071-1080 3.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-