呼吸道感染病毒

1、呼吸道感染病毒Viruses Associated With Respiratory Infections,讲授 陈利玉,第26章,呼吸道感染病毒,主要以呼吸道为传播途经，侵犯呼吸道粘膜上皮细胞，引起呼吸道局部感染或呼吸道以外的组织、器官病变的一类病毒,主要呼吸道病毒及其所致疾病,第1节 流行性感冒病毒Influenza virus,流行性感冒病毒简称流感病毒，是流感的病原体。 甲(A): 抗原性易发生变异，可引起世界性大流行； 乙(B): 对人类致病性较低，可引起局部小流行； 丙(C): 只引起轻微的上呼吸道感染， 很少造成流行,19181919年 始于美国 死亡约40005000万人 （西

2、班牙流感 ） 19571958年 始于贵州 死亡约200万人 （亚洲流感 ） 1968 1969年 始于香港 波及155个国家, （香港流感 ） 死亡约100万人 1977年 始于东北 许多国家受影响 （俄罗斯流感 ） 2009年 始于墨西哥 许多国家受影响 （H1N1流感,甲型流感病毒引起的流感大流行,1918 “Spanish” flu,1918流感大流行期间，美国西雅图的警察统一佩戴红十字会发放的口罩,1918流感大流行期间，美国西雅图公交车的售票员不允许没有佩戴口罩的人乘车,流感大流行期间，美国纽约一名戴着口罩的打字员,19181919年 始于美国 死亡约40005000万人 （西班牙

3、流感 ） 19571958年 始于贵州 死亡约200万人 （亚洲流感 ） 1968 1969年 始于香港 波及155个国家, （香港流感 ） 死亡约100万人 1977年 始于东北 许多国家受影响 （俄罗斯流感 ） 2009年 始于墨西哥 许多国家受影响 （H1N1流感,甲型流感病毒引起的流感大流行,甲型H1N1流感,世界卫生组织(2010.4.12评估报告）： 甲型H1N1流感自一年前暴发到现在已在全球约213个国家和地区造成感染，导致至少1.77万人死亡。 我国卫生部：截止2010年3月31日，我累计报告确诊病例数12.7余万例，死亡800例,球形（80120nm） 丝状/杆状 （4000

4、nm,一、生物学特性,1.大小与形态,核 酸：分节段的 ssRNA 甲、乙型: 8个节段 丙型: 7个节段 核蛋白(NP)：Ag性稳定 具型特异性 RNA多聚酶：PA、PB1、PB2,核衣壳,核糖核蛋白 ribonucleoprotein ( RNP,2. 结构：由核衣壳与包膜组成, 螺旋对称,包膜,外层,内层: M1增强包膜厚度与硬度,易变异分亚型,抗原性稳定 具型特异性,刺突,血凝素（hemagglutinin,HA) 神经氨酸酶(neuraminidase,NA,脂质双层: M2与病毒脱壳 有关，是金刚烷胺和甲基金刚烷胺的靶。仅见于甲型,NA由第6个节段编码，丙型缺第6个节段，故无NA,

5、matrix protein,Viral envelope,1,2,4,3,5,6,7,8,RNA,NA,HA,RNPi.e. nucleocapsid,NP,segmented ssRNA,Structure of influenza virus,M1,M2,lipid bilayer,PB2,PB1,PA,negative sense, 8 or 7 segments,RNA-dependent RNA polymerase,viral core,Hemagglutinin HA (血凝素,Trimer protein (HA0HA1+HA2) HA1:attachment HA2: fu

6、sion Functions Agglutinate erythrocytes (human, chicken, guinea pig) Bind to sialic acid on epithelial cell surface receptors Elicit protective neutralizing Ab,Hemagglutinin Structure,Homotrimeric HA0 co/post-translationally cleaved by cellular proteases HA1 (aa 1328) mediates viral attachment to re

7、ceptor sialic acid (SA) HA2 (aa 329539) mediates endosomal membrane fusion,HA1,HA2,Host Cell Surface Sialic Acid,Hemagglutinin, HA (血凝素,Trimer protein (HA0HA1+HA2) HA1:attachment HA2: fusion Functions Agglutinate erythrocytes (human, chicken, guinea pig) Bind to sialic acid on epithelial cell surfac

8、e receptors Elicit protective neutralizing Ab,Neuraminidase, NA (神经氨酸酶,Tetramer protein a sialidase唾液酸酶: cleaves the sialic acid on glycoprotein, including the cell receptor. Functions: Facilitates release of viral particles from infected cells Prevent self-aggregation of viruses NA Ab can prevent r

9、elease of progeny virus Drug target: zanamivir扎那米韦, oseltamivir奥塞米韦,DeLano, The PyMOL Molecular Graphics System, 2002,Colman,1994,Influenza Neuraminidase Structure,Four active sites per tetramer Heavily glycosylated,Erik De Clercq, 2006,Li and Wang, 2006,Influenza Neuraminidase Function,SA-2,3-Gal,N

10、AI,Gubareva, 2004,NAI,Influenza Neuraminidase Function,Neuraminidase, NA (神经氨酸酶,Tetramer protein a sialidase唾液酸酶: cleaves the sialic acid on glycoprotein, including the cell receptor. Functions: Facilitates release of viral particles from infected cells Prevent self-aggregation of viruses NA Ab can

11、prevent release of progeny virus Drug target: zanamivir扎那米韦, oseltamivir奥塞米韦,抗原性易变异 分亚型的依据 相应Ab影响酶的活性（非中和抗体,抗原性易变异 分亚型的依据 相应Ab为中和抗体（又称血凝抑制性Ab,抗原性,水解细胞膜上表面受体的唾液酸，促进病毒释放； 裂解细胞和粘液分子中的唾液酸，阻止病毒自凝，使病毒易于扩散,与多种动物的RBC表面受体结合引起RBC凝集； 与宿主细胞表面受体结合，介导病毒的吸附与穿入,生物学活性,蘑菇状四聚体,柱状三聚体,结构,糖蛋白，占病毒蛋白5,糖蛋白，占病毒蛋白25,成分,血凝素（HA

12、） 神经氨酸酶（NA,甲（A）型： Ag易变异 ， 分亚型 乙（B）型： 可发生Ag变异, 不分亚型 丙（C）型 ：可发生Ag变异, 不分亚型,3. 分型、命名与变异,NP MP,HA 亚型（人类：H1、H2、 H3 禽类：H1H16） NA 亚型（人类：N1、N2 禽类：N1N9,甲型,高致病性禽流感可感染人 如：H5N1, H7N2, H7N7, H9N2,世界卫生组织报告全球人禽流感疫情统计 (2010年5月6日,命名,1980年WHO公布的命名法: 型别/宿主（人则省）/分离地点/病毒株序 号/分离年代（HA与NA亚型号,Influenza Nomenclature,抗原变异,抗原漂移

13、（Antigenic drift） 抗原转变（Antigenic shift,H3N2,H3N2,ANTIGENIC DRIFT (Due to mutation,HA and NA accumulate mutation immune response no longer protects fully sporadic outbreaks, limited epidemics occurs with influenza A, B and C viruses,virion,coinfection,gene reassortment,humanH3N2,duck H5N1,ANTIGENIC S

14、HIFT (due to reassortment,new” HA and/or NA proteins pre-existing antibodies do not protect may get pandemics occurs only with the influenza A virus,甲型流感病毒引起的抗原转变,4. 培养特性： 细胞培养: 人羊膜、猴（狗）肾、鸡胚细胞 CPE(-) 鉴定： IFA或HAd 鸡胚培养: 羊膜腔、尿囊腔 鉴定：血凝试验,5. 抵抗力：较弱 不耐热，5630min即可使病毒灭活。病毒对干燥、日光、紫外线以及乙醚、甲醛等化学药物敏感。 在皮肤或物体表面至

15、少可存活3小时,二、致病性及免疫性,1.传染源： 患者 隐性感染者 被感染的动物,2.传播途径： 呼吸道: 飞沫(气溶胶) 间接接触: 共用毛巾、手帕,Aerosal inoculation of virus,Replication in respirotory tract,Desquomation of mucos-secreting and ciliated cells,Influenza syndrome,Interferon induction,T-cell responses,Antibody,Pneumonia,Secondary bacterial infection,Prima

16、ry viral pneumonia,CNS, muscle involvement,Future protection,3. 致病过程,NORMAL TRACHEAL MUCOSA,3 DAYS POST-INFECTION,7 DAYS POST-INFECTION,Lycke and Norrby Textbook of Medical Virology 1983,Aerosal inoculation of virus,Replication in respirotory tract,Desquomation of mucos-secreting and ciliated cells,

17、Influenza syndrome,Interferon induction,T-cell responses,Antibody,Pneumonia,Secondary bacterial infection,Primary viral pneumonia,CNS, muscle involvement,Future protection,3. 致病过程,Symptoms,Fever Headache Myalgia Cough Rhinitis Ocular symptoms,Aerosal inoculation of virus,Replication in respirotory t

18、ract,Desquomation of mucos-secreting and ciliated cells,Influenza syndrome,Interferon induction,T-cell responses,Antibody,Pneumonia,Secondary bacterial infection,Primary viral pneumonia,CNS, muscle involvement,Future protection,3. 致病过程,Pulmonary complications,Primary influenza virus pneumonia Second

19、ary bacterial infection Streptococcus pneumoniae Staphlyococcus aureus Hemophilus influenzae,Non-pulmonary complications,myositis （肌炎） cardiac complications Encephalopathy（脑病） liver and CNS Reyes syndrome peripheral nervous system Guillian-Barr syndrome,Recovery,Interferon: side effects include feve

20、r, myalgia, fatigue, malaise Cell-mediated immune response Tissue repair,Protection against re-infection,IgG and SIgA IgG less efficient but lasts longer Antibodies to both HA and NA important antibody to HA more important (can neutralize,1. 病毒分离与鉴定：细胞培养，鸡胚培养 2. 病毒抗体检测：血凝抑制试验 3. 病毒抗原检测：酶免疫或免疫荧光 4. 病

21、毒基因检测：核酸杂交、RT-PCR等,三、微生物学检查,四、防治原则,一般预防: 空气消毒（乳酸、醋薰） 室内通风、勤洗手、戴口罩 减毒活疫苗： 喷雾法 灭活疫苗： 皮下、肌肉注射,疫 苗,预 防,Amantadine金刚烷胺 Rimantadine甲基金刚烷胺 Zanamivir扎那米韦 Oseltamivir奥塞米韦 干扰素：广谱抗病毒 中草药： 板兰根、大青叶 抗生素： 防止并发细菌感染,治疗,severity of illness animal reservoir human pandemics human epidemics antigenic changes segmented g

22、enome surface glycoproteins amantadine, rimantidine zanamivir,oseltamivir,TYPE A + yes yes yes shift, drift yes(8) HA/NA sensitive sensitive,TYPE B + no no yes drift Yes(8) HA/NA no effect sensitive,TYPE C + no no no(sporadic) drift yes(7) HA no effect no effect,第2节 副粘病毒 Paramyxovirus,麻疹病毒 (Measles

23、virus )：麻疹 腮腺炎病毒 (Mumps virus )：腮腺炎 呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus, RSV)： 儿童支气管炎，成人普通感冒 副流感病毒(Parainfluenza virus )： 急性呼吸道感染，普通感冒 人偏肺病毒(Human metapneumovirus, HMPV)： 毛细支气管炎、肺炎、上呼吸道感染 尼派病毒(Nipah virus)：脑炎,副粘病毒科（Paramyxoviridae,正粘病毒与副粘病毒比较,特征 正粘病毒 副粘病毒 大小 80-120nm 150-300nm 基因组 -ssRNA -ssRNA 分节段

24、不分节段 变异 高 低 表面蛋白 HA +NA HN (副流感病毒，腮腺炎病毒) HA（麻疹病毒） G（ RSV） F（共有，融合和溶血活性,麻疹病毒 (measles virus,麻疹病毒是麻疹的病原体。麻疹是儿童常见的一种急性传染病，传染性很强，以皮丘疹，发热及呼吸道症状为特征,haemolysin) 溶血和融合,一、生物学特性,1. 结构,2.培养： 多种原代或传代细胞中增殖CPE （多核巨细胞和核内/浆内嗜酸性包涵体） 3.Ag性: 比较稳定，只有一个血清型 （但存在小幅变异，可分为: AH 8个 genetic group, 23 genotype,2.传播途径,1.传染源：急性期患

25、者， 传染性强(出疹前6d出疹后3d,二、致病性,呼吸道为主 眼结膜 接触: 玩具、餐具等,呼吸道,第一次 病毒血症,全身淋巴 组织增殖,血流,皮肤、呼吸道粘膜、 眼结膜、口腔、CNS,3.致病过程,血流,局部淋巴 组织增殖,上皮细胞增殖 （CD46受体,病毒,第二次 病毒血症,潜伏期：约912天 前驱期：体温略高、咳嗽、流涕、打喷嚏及泪眼，症状持续35天 出疹期：体温突然升高（达到4040.5）, 口颊粘膜出现灰白色斑（ koplik斑柯氏斑），随后出现皮肤红色班丘疹，从耳部开始，23天后遍及全身 恢复期：4天后皮疹消退,4.临床表现,KoplikS spots-their appearan

26、ce in the mouth establishes with certainty the diagnosis of measles,肺炎、中耳炎、脑炎 亚急性硬化性全脑炎（1/100万,并发症,subacute sclerosing panencephalitis，SSPE,是一种进行性中枢神经系统炎症性疾病，属于麻疹病毒急性感染后的迟发并发症。儿童患麻疹后，在极少数病例中，由于缺陷性麻疹病毒潜伏于脑组织中，经过数年（平均7年）后，患者大脑功能发生渐进性衰退，最后昏迷死亡,病后可产生持久性免疫力（终生免疫） 抗HA、抗HL：预防再感染 CTL、NK： 疾病恢复,三、免疫性,人工自动免疫：

27、麻疹减毒活疫苗(atteuated live measles vaccine ) measles-mumps-rubella vaccine(MMR) 人工被动免疫： 血清丙种球蛋白(serum gammaglobulin ) 胎盘丙种球蛋白(placental gammaglobulin,四、防治原则,第3节 冠状病毒,Coronavirus,Coronavirus,冠状病毒科（Coronaviridae）,冠状病毒属（Coronavirus） Be named for the solar corona-like appearance of their virions when viewed

28、 with an electron microscope,包膜表面突起形如花冠,特点,病毒呈多形性，+ssRNA，不分节段 有包膜，其表面有突起，电镜下形如冠状,包膜糖蛋白,特点,可引起普通感冒和咽喉炎，多为自限性疾病 但SARS-CoV 可致严重急性呼吸道综合征 主要经飞沫传播，流行期为冬春两季 病后免疫力不强 目前无疫苗，无特效药物治疗,SARS-CoV是冠状病毒科的一种新型病毒, 是严重急性呼吸道综合征 ( severe acute respiratory sydrome, SARS，我国称为传染性非典型肺炎infectious atypical pneumonia) 的病原体,SARS

29、冠状病毒 （SARS coronavirus, SARS-CoV,SARS 发病概况,第一次流行： 2002年11月首发于中国广东省; 翌年2月以香港一家酒店发生集体感染为契机瞬间传播蔓延至世界各地; 同年7月WHO宣布流行终止,据WHO统计，从2002年11月16日至2003年8月7日，SARS病例8465人，死亡919人，死亡率为11%，SARS 病例分布在32个国家和地区,SARS 发病概况,我国SARS发病概况,第二次流行：2003年12月2004年2月，广东省出现了局部小流行，有4例确诊患者。 第三次流行：2004年3月2004年4月，中国大陆实验室感染造成的小流行，有9例确诊患者，

30、其中1人死亡。新加坡和台湾各出现1例实验室感染，但未造成流行,1. 形态: 不规则形, 60220nm,一、生物学性状,2. 结构,核心：+ssRNA, 不分节段 衣壳: N(nucleocapsid) protein helical symmetry 包膜: E (envelope) protein:与病毒组装有关 S (spike) protein: 介导病毒吸附和膜融合 M (membrane) protein: 与病毒出芽有关,传播途径: 多途径 呼吸道: 以近距离飞沫传播为主 密切接触: 分泌物 粪-口等其他途径,1.流行病学特点,二、致病性与免疫性,传染源：主要是SARS患者,流行

31、特征: 传染性强, 传播快，密闭环境中容易传播, 在医院和家庭出现爆发, 在公共场所爆发少见,2. 临床表现,起病急，以发热为首发症状，T38，偶有畏寒；可伴有头痛、关节酸痛、肌肉酸痛、乏力、腹泻。 发热及相关症状 常无上呼吸道卡他症状， 可有咳嗽，多为干咳、少痰，偶有血丝痰；可有胸闷，严重者出现呼吸困难、呼吸窘迫、呼吸衰竭。 呼吸系统症状,胸片：肺部有不同程度的片状、斑片状浸润阴影或呈网状改变，有时进展迅速，呈大片状阴影；阴影常为双侧改变，消散吸收较慢,2. 临床表现,day 5 after onset of symptoms)Multi-focal confluent areas of a

32、ir-space opacities in both lungs,day 6 after onset of symptoms)Diffuse and widespread consolidative changes in both lungs (patient is intubated,病毒对肺组织的直接损伤作用 免疫病理损伤（主要） CD4+和CD8+T细胞均明显下降 细胞因子（TNF，IL-6、8、16）水平明显升高 皮质类固醇可改善肺部炎症,3.致病机制: 不完全清楚,4.免疫性,可产生特异性抗体：一般感染10天后出现IgM, 12天后出现IgG。 也可产生细胞免疫,三、微生物学检查,病

33、毒分离鉴定：BSL-3实验室 核酸检测：RT-PCR （快速诊断最好的方法) 血清学检查：ELISA （用于早期诊断有困难,针对传染源：隔离治疗病人 针对传播途径：通风、消毒、个人防护 针对易感人群：健康教育 疫苗正在研究中,四、防治原则,预防,治疗,对症支持治疗 预防和治疗继发细菌感染 试用抗病毒药物：利巴韦林等 中医中药 动态监测病情变化 发病2周内均可能进展,第4节 风疹病毒,Rubella virus, RV,ssRNA，衣壳呈二十面体立体对称，有包膜，包膜刺突有血凝性 只有一个血清型,生物学性状,致病性,RV存在于病人的鼻咽部，极易通过呼吸道分泌物传播。人是RV的唯一宿主，儿童和妊娠期妇女是风疹的易感人群。 孕妇感染会经胎盘、产道等引起胎儿的垂直感染。 1964年，美国发生的风疹大流行导致3万多名孕妇生下了各种畸形儿2万多名,母亲早孕期感染RV后, 不论发生显性或不显性感染，均可能引起胎儿先天畸形（先天性风疹综合征，congenital ru