肾素-血管紧张素系统抑制药

1、第23章 肾素-血管紧张素系统抑制药,一. 肾素血管紧张素系统的构成 Renin-angiotensin system, RAS,第一节 概述,细胞型 血浆型,二. Ang的主要作用： AT1受体,1. 血管、血压 增加外周血管阻力，升高血压， 促进血管平滑肌细胞肥大和增生 血管重构（remodeling ）。 2. 心脏 正性肌力作用和正性频率作用， 心肌肥厚与重构中起关键作用,3. 肾脏 肾小动脉收缩（入球、出球） 近曲小管对Na的重吸收， 4. 促进醛固酮的释放,对高血压、心血管重构、动脉粥样硬化及心力衰竭等的发生发展起重要作用,血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） 血管紧张素II受体拮抗

2、药 肾素抑制药,三. 作用于RAAS的药物,肾素 抑制药,血管紧张素原,肾素,Ang,Ang,AT1受体,ACE,AT1受体 阻断药,血管收缩 促交感神经递质释放 促醛固酮释放 肾脏作用（抑制排钠利尿） 细胞增殖等,缓激肽,降解产物,ACE抑制药,糜酶 （心、肺、血管,Angiotensin-converting enzyme inhibiters (ACEI,第二节 血管紧张素转化酶抑制药,一. 构效关系 Zn2+是ACE的活性结构，ACEI与此部位结合，使ACE活性消失。分三类： 含巯基：卡托普利（captopril）， 含羧基：依那普利（enalapril）， 雷米普利（ramipril

3、）， 结合牢固作用更持久。 含磷酸基：福辛普利（fosinopril）等,1971年巴西毒蛇研究发现抑制ACE物质， 1977年合成captoril，1981年用于临床,缓激肽(+)激肽B2受体,舒张血管、BP，抗血小板聚集、抗心血管增生重构,二. 药理作用,1. 阻止Ang的生成：取消Ang的作用。 扩张动、静脉，抑制醛固酮释放，抑制心血管肥大增生。 2. 减少缓激肽的降解，保存活性,3. 保护内皮细胞及抗动脉粥样硬化 4. 抗心肌缺血与心肌保护 抗自由基损伤，减轻缺血再灌注损伤。 5. 对胰岛素敏感性的影响 增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。 6. 抑制和逆转心血管病理性重构 Ang

4、可促进生长因子表达和蛋白合成。ACEI抑制心血管肌细胞重构，改善心血管功能,1.治疗各期高血压 轻、中度高血压单用，加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压，首选。 2.用于充血性心力衰竭与心肌梗死 降低死亡率，改善预后，延长寿命，首选。 3.治疗糖尿病性肾病 阻止糖尿病引起的肾功能的损伤。卡托普利是FDA唯一批准的糖尿病性肾病治疗药物,三. 临床应用,降压特点： 1. 不伴有心率、水钠潴留（醛固酮）; 2. 阻止或逆转心血管病理性重构，保护心、脑、肾脏; 3. 增加对胰岛素的敏感性; 4. 不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱。 5. 不易产生耐受性,四. 不良

5、反应,1. 首剂低血压：多发生于首次用药。 2. 刺激性干咳：是病人停药的主要原因。 与缓激肽、P物质及PG在肺内蓄积有关。 3. 高血钾： 醛固酮减少 血钾升高。 4. 低血糖： ACEI能增强胰岛素的敏感性。 5. 血管神经性水肿，应立即停药,五. 常用ACEI的特点： 17种,卡托普利（captoril,1、起效快，口服30分钟降压，1小时达峰； 2、含有巯基，有自由基清除作用,临床应用,1、高血压 2、充血性心衰 最安全有效，能降低死亡率。 3、心肌梗死 早期应用可降低病死率和改善心功能。 4、糖尿病性肾病。 注意：肾动脉狭窄者禁用。 降低灌注压，GFR,依那普利（enalapril,

6、1、长效、高效 ACEI。 2、前药：生成依那普利酸有活性， 作用比卡托普利强10倍。 2、起效慢，4-6小时达峰，维持24小时。 3、用于高血压和慢性心功能不全。 4、逆转心肌肥厚，改善血管顺应性,贝那普利（benazepril,1、前药：在肝脏中转变成贝那普利酸； 2、起效快，约4小时达峰，持续时间长， t1/2 24h； 3、用于高血压、心力衰竭； 4、用于糖尿病性肾病、肾炎等 多种肾病。 5、慢性肾衰治疗,ACEI agents,常用ACEI,盐酸贝那普利片,福辛普利治疗慢性心衰前后比较,1981-1999年心血管创新药物研究,第三节 AT1受体拮抗药,氯沙坦 （losartan） 缬

7、沙坦 （valsartan） 伊贝沙坦 （erbesartan） 坎替沙坦 （candesartan） 依普沙坦 （eprosartan） 替米沙坦 （telmisartan,1. 受体水平阻断AngII的作用 2. 对AT1受体有高度选择性，作用专一， 亲和力高，作用持久。 3. 提高Ang对AT2的作用： 激活AT2受体，激活缓激肽-NO途径，扩血管，降血压，抑制心血管重构,一. 药理作用,二. AT1受体拮抗药的特点,1. 与ACEI的抗高血压、治疗心衰疗效相似。 2. 影响缓激肽降解作用小， 不良反应少，不出现干咳、血管神经水肿等。 3. 可拮抗经糜酶旁路产生的Ang，较ACEI的抑制

8、作用 更完全,肾素 抑制药,血管紧张素原,肾素,Ang,Ang,AT1受体,ACE,AT1受体 阻断药,血管收缩 促交感神经递质释放 促醛固酮释放 肾脏作用（抑制排钠利尿） 细胞增殖等,缓激肽,降解产物,ACE抑制药,糜酶 （心、肺、血管,4. Ang激活AT2受体作用加强， 缓激肽-NO途径：NO的心血管保护作用。 5. 与ACEI合用时，对抑制心脏重构，降压，降低血浆醛固酮有良好的相加作用,氯沙坦 (losartan,三. 常用AT1受体阻断药,1. 竞争性拮抗Ang 的血管收缩、心血管重构; 2. 代谢物EXP3174：作用比原型强10-40倍； 3. 促进尿酸排泄，降低血浆尿酸水平，

9、氯沙坦特有作用。 3. 长期应用抑制左室心肌肥厚和血管壁肥厚。 4. 主要用于高血压病,缬沙坦 （valsartan,1、非竞争性拮抗，对AT1亲和力强； 2、口服80mg后，4-6hr达最大疗效，降压作用持续24小时； 3、长期给药可逆转左室肥厚和血管壁增厚； 4、用于高血压的治疗。 5、不良反应少。肝、肾功能障碍者，长期应用，可出现低血压,伊贝沙坦 （erbesartan,1、强效、长效AT1受体阻断，与AT1受体亲和力比氯沙坦强10倍； 2、口服150mg后，3-4hr达最大疗效，持续24小时； 3、逆转左室肥厚；扩张肾血管，但不降低肾小球滤过率； 4、用于高血压，高血压合并糖尿病性肾病。 坎替沙坦：长效、强效、选择性高,氯沙坦钾片,阿利克仑（A