单基因遗传病ppt课件

1、课前提问,1.简述XXY综合征？ 2.21三体综合征的核型有哪些？主要的临床表现是什么？ 3.什么是脆性X染色体综合征？主要临床表现有哪些？ 4.某女子的核型为45，XX，-14，-21，+t（14q21q）试问该女子的表型如何？她与正常男子结婚后，其子女有可能出现几种类型的核型,第十章 单基因遗传病,P 129,教学大纲要求,掌握分子病和先天性代谢缺陷病的概念 掌握血红蛋白病的分子机制，先天性代谢缺陷病的特征。 熟悉先天性代谢缺陷病的分子机制。 了解主要的分子病和先天性代谢缺陷病的临床症状,4,概述,突变的基因通过改变多肽链的质和量，使得蛋白质发生缺陷，由此引发疾病。 如果疾病的发生由一对等

2、位基因控制，即为单基因遗传病。 根据缺陷蛋白质对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病和先天性代谢缺陷两类,5,第一节 分子病 （molecular disease,由于基因突变导致蛋白质的分子结构或合成的量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病,两度获得诺贝尔奖的Pauling提出了“分子病”的概念,蛋白质改变直接引起机体功能障碍的一类疾病,分子病的种类,7,血红蛋白病是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。 它是人类孟德尔遗传病中研究得最深入、最透彻的分子病，是运输性蛋白病的代表。 包括：异常血红蛋白病 珠蛋白结构异常 地中海贫血 珠蛋白合成速率改变 分子基础都是珠

3、蛋白基因的突变或缺陷所致,一、血红蛋白病（hemoglobinopathy,据世界卫生组织（WHO）估计，全世界约有1.5亿人携带血红蛋白病的基因。约5%的世界人口是潜在病理性血红蛋白基因携带者，全世界每年约有30万婴儿在出生时患有镰状细胞贫血（70%）或地中海贫血（30%），世界卫生组织已把血红蛋白异常的研究纳入慢性病预防和控制总框架,一）血红蛋白分子的结构及发育变化 每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子，每个分子由四个亚单位构成，每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成,1、血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin,Hb）是由珠蛋白和血红素构成的蛋白复合体,一条珠蛋

4、白多肽链和一个血红素辅基构成一个血红蛋白单体。 4个血红蛋白单体聚合成珠蛋白四聚体(Hb,一对是类链（链和链），由141个氨基酸组成； 另一对是类链（、和链），由146个氨基酸组成,类珠蛋白链,类珠蛋白链,包括：、链,包括： 、（G -A ） 、链,分类,13,人类血红蛋白的种类,由、和链 6种不同的珠蛋白链组合成人类的6种不同的血红蛋白，即： 1.Hb Gower1（22） 2.Hb Gower2（22） 3.Hb Portland（22） 4.HbF（22）2G2和2A2，前者的第136位氨酸为甘氨酸，后者为丙氨酸。 5.HbA（22） 6.HbA2（22,14,人类血红蛋白的种类,正常人

5、体血红蛋白肽链的发育演变,人体发育的不同阶段，不同珠蛋白基因时间性表达，使各类血红蛋白的合成呈现严格有规律的消长过程,17,2、珠蛋白基因及其表达特点,类珠蛋白基因簇（-like globin gene cluster） 人类珠蛋白基因簇位于16p13，每条染色体上有两个珠蛋白基因，故二倍体细胞中共有4个基因，每个基因几乎产生等量的珠蛋白链。 在类珠蛋白基因簇中包括一个基因和两个假基因和，这些基因紧密连锁,基因簇（gene cluster）：也称串联重复基因，是指由一个基因产生的多次拷贝，具有几乎相同的序列，成簇地排列于同一条染色体的特定区域,人类珠蛋白基因簇,19,类珠蛋白基因簇,20,类珠

6、蛋白基因簇 （-like globin gene cluster） 人类类珠蛋白基因簇分布于11p15，每条11号染色体上有一个珠蛋白基因，每个二倍体细胞中共有2个基因。基因簇内各成员紧密连锁,21,类珠蛋白基因簇,二）珠蛋白基因突变类型： 单个碱基的替换（占90%以上） 错义突变,HbS (镰状细胞贫血) 链 谷氨酸 6 缬氨酸 GAG GTG,HbE (中国人比较常见) 链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG AAG,单个碱基的取代（占90%以上） 错义突变 无义突变 Hb McKees-Rock 链：UAU (Tyr酪氨酸) 145 UAA，144aa 终止密码突变 Hb Constant S

7、pring 链：UAA 142 CAA (Gln谷氨酰胺) ，172aa,单个碱基的取代（占90%以上） 移码突变,Hb Tak,链：第146147的密码子间被插入“AC”两个碱基，157aa,单个碱基的取代（占90%以上） 移码突变 整码突变（密码子缺失或插入,Hb Grady,链：第119120位氨基酸之间插入 Pro苯丙- Thr苏-Phe脯。 144aa,单个碱基的取代（占90%以上） 移码突变 密码子缺失或插入 融合基因 融合基因（fusion gene）：是指由两个非同源基因部分片段拼接而成的基因。 导致某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成,Hb Lepore：类链由、链连

8、接而成,融合基因,N端,C端,形成原因：由于减数分裂时同源染色体之间错位配对引起不等交换导致,融合基因,基因减缺,三) 常见的血红蛋白病,1、异常血红蛋白病 （abnormal hemoglobinopathy,珠蛋白基因突变,血红蛋白功能异常,血红蛋白结构异常,40%有临床症状,60%无临床症状,异常血红蛋白,异常血红蛋白病,31,1）镰状细胞贫血（sickle cell anemia,变异的血红蛋白四聚体，号代表分子外部6镰状突变的位置,镰状细胞贫血症的镰变细胞与异常血红蛋白,因基因缺陷引起的常染色体隐性遗传病,发病机制,形成机制：6GAG（谷）GUG（缬）HbS,33,临床表现,分子表面

9、电荷改变疏水区域，导致溶解度下降HbS聚合形成凝胶化的棒状结构红细胞变成镰刀状血粘性增加栓塞痛性危象。同时，变形能力降低挤压时易破裂溶血性贫血,形成机制：6 GAG（谷）GUG（缬）HbS,镰变的红细胞变形性降低，当通过肝脾时在网状内皮系统被破坏，从而引起慢性溶血性贫血,镰变的红细胞粘性增高，缺乏可塑性，阻塞毛细血管、阻碍血液流动，造成组织缺血缺氧患者血液含氧量降低、血管堵塞可导致慢性和急性疼痛综合征、重度细菌感染和组织坏死,案例1,患儿XXX，女，2岁4个月。因发热，寒颤，咳嗽，气促而入院。患者平时精神状态不佳，不好玩耍。于3天前因感冒而发烧，随后逐渐加重，出现咳嗽、气促等症状。 体格检查：

10、皮肤和脸色黄，有轻度黄疸；结膜苍白，贫血貌；肝脾肿大，肺部啰音，伴有四肢关节和胸腹疼痛,案例1,实验室检查： X线摄片检查，发现两肺纹理增多，有小点片状阴影等肺炎改变，心脏扩大，心胸比例0.55；四肢长骨有轻度骨膜反应性增生。血液检查：Hb 45g/L，RBC 1.81012/L，WBC 32109/L，镰化试验阳性。 家系调查：父母均为非洲裔人，非近亲结婚，家系中无类似病人。经检查，患儿父母均有轻度的红细胞镰变。 诊断：镰状细胞贫血,37,2）血红蛋白M病（高铁血红蛋白症,遗传方式：呈AD遗传。 由于基因突变使某个氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+

11、），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生紫绀症状,由于或珠蛋白基因突变或缺失，导致某种珠蛋白肽链的合成速率降低或完全被抑制，造成链和非链合成量不平衡，引起溶血性贫血,地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一,2、地中海式贫血（thalassemia,39,2、地中海式贫血（thalassemia,根据合成障碍的肽链类型不同可把地中海贫血分为两类： 珠蛋白链合成减缺- 地中海贫血 珠蛋白链合成减缺- 地中海贫血 较为少见的地中海贫血、地中海贫血,中国南方地中海贫血人群携带率,Xu, et al. J Clin Pathol 2004, 57:517-22. Cai, et al

12、. Chi J Epidemiol 2002,23:281-5,地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病,地中海贫血的分子遗传基础,地中海贫血是一组具有高度遗传异质性的单基因病。 根据珠蛋白基因缺陷的状况，可分为,42,地中海贫血的类型,43,简称地贫，是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链（简称链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 如果一条16号染色体缺失1个基因者称地贫（亦称地贫2），缺失2个基因者称为0地贫（亦称地贫1,1）地中海贫血,珠蛋白基因簇,珠蛋白正常基因型,A,2个基因位点,共4个基因位点,珠蛋白异常基因型缺失型,0,链部分合成，称为 地贫或 地贫2 （,链完全不能合

13、成，称为 0 地贫或地贫1 （,体细胞中基因缺陷基因型,珠蛋白异常基因型缺失型,完全不能合成链,可合成25%链,可合成50%链,可合成75%链,1）Hb Barts 胎儿水肿综合征 基因型：0地贫纯合子0 0（-/-） 发病机制： 由于不能合成链，链聚合为四聚体形成Hb Barts（4,49,由于不能合成链，不能形成HbF，多余的链容易相互聚合成Hb Barts（4），4对氧的亲和力很高，在肺部结合O2后，O2不容易被释放到组织细胞，导致组织缺氧。患病胎儿在母亲子宫内发育到810个月就会出现严重的全身水肿，继而死亡。尸检发现死胎浮肿苍白、肝脾肿大、腹水,临床表现： 多于妊娠3040周死亡或早产

14、，且早产亦常在半小时内死亡,1 / 4 正常,1 / 2 0 地贫杂合子,1 / 4 胎儿水肿 综合征,Hb Barts 胎儿水肿综合征 如果父母为杂合子，后代的再发风险为1 / 4,血红蛋白H病 基因型：0 / + ；基因缺失：-/- 高氧亲和力组织缺氧 3个缺失4 H包涵体溶血贫血,2）HbH病,HbH四聚体不稳定，易降解形成H包涵体，沉淀在红细胞膜上，使红细胞变形性降低，易被破坏，产生慢性溶血性贫血,案例-2： 患儿XX ，男，5岁。体检时发现血色素偏低而到医院就诊。 体格检查：患儿贫血貌，体弱，双眼距宽，鼻梁扁平，脾脏偏大，有轻度黄疸。 实验室检查：血液检查Hb含量偏低（67.4 g/

15、L）【120160g/L】 ，MCV、MCH、MCHC均降低；血涂片中靶形红细胞及异形红细胞占14%，RBC脆性试验降低（43%）。经血红蛋白电泳分析有一明显的HbH带。 诊断：HbH病。 家系调查：父母均为广西人，身体表型健康。非近亲结婚，家族无类似的病人。患儿确诊后对其父母进行全血常规筛查、RBC脆性试验和血红蛋白电泳分析，确诊父母分别为轻型地贫和静止型地贫患者,54,3）轻型（标准型 ）地中海贫血,0地贫杂合子（-/）或+地贫纯合子 （-/-），缺失两个基因间或有轻度贫血，我国主要是 （-/） 地贫杂合子较多。 轻型地贫患者之间婚配，生育子女中可有1/4机会为Hb Barts水肿胎儿综合

16、征,临床表现： 轻度或中度贫血，肝脾肿大（约65%），轻度或间歇黄疸； 当继发感染或服用氧化性药物后溶血性贫血症状加重,轻度到中度贫血，肝脾肿大,56,4）静止型地中海贫血,缺失一个基因，无症状。为+地贫杂合子（-/）。 静止型地贫与轻型地贫个体婚配，有1/4机会生育HbH病患儿,地中海贫血患者输血治疗,1 / 4 正常,1 / 4 0地贫杂合子,1 / 4 HbH病患儿,1 / 4 +地贫杂合子,0地贫杂合子（/,地贫杂合子（/,地中海贫血总结 遗传方式 常染色体不完全显性（AD） 包括： Hb Barts胎儿水肿综合症（0/0） 血红蛋白H病（0/+） 标准型（轻型）地中海贫血（0/A 或

17、 +/+ ） 静止型地中海贫血（+/A,59,2、地中海贫血,简称地贫，是由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使珠蛋白链（简称链）的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 其在我国南方较常见。 完全不能合成 链 0地贫； 能部分合成 链+ 地贫（约为正常的5%30,60,基因型：可能是0/0、 + / + 、0/0 或0/ + 患者不能合成链，或合成量很少，结果链便大大“过剩”而沉降到红细胞膜上，改变膜的性能，引发严重的溶血反应，同时它们可与代偿性表达的链组合成HbF（22,1）重型地中海贫血,61,重型地中海贫血,由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、

18、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容,62,63,2）中间型地中海贫血 患者基因型为+地贫（高F）/+地贫（高F）或+地贫/+地贫。其症状介于重型和轻型之间，称为中间型地中海贫血。 3）轻型地中海贫血 患者基因型为+/A、0/A和0/A。 患者能合成相当量的链，症状较轻，贫血不明显或轻度贫血,完全不能链者，称为 0 地贫,能部分合成链者，称为 地贫,珠蛋白异常基因型,和链均不能合成者，称为 0 地贫,二、血浆蛋白病 血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,66,血浆蛋白病的类型,凝血因子 缺乏

19、症,抗凝血因 子缺乏症,甲型血友病（hemophilia A,乙型血友病（hemophilia B,丙型血友病（hemophilia C,血管性假血友病（von Willebrand disease,遗传性抗凝血酶缺乏症,遗传性蛋白 C系统异常,蛋白C缺乏症,蛋白S缺乏症,先天性活化蛋白C抑制缺乏症,血友病（hemophilia） 是一组由于血液中某些凝血因子遗传性缺乏而引起凝血功能障碍的出血性疾病。 遗传学与发病机制：XR,甲型（A型，凝血因子VIII缺乏,乙型（B型，凝血因子IX缺乏,丙型（C型，凝血因子XI缺乏,最多,血友病A患者皮下出血,临床表现,又称为抗血友病球蛋白（AHG）缺乏症或

20、血友病A,反复发作出血,三、结构蛋白缺陷病 构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致,肌营养不良 （Muscular Dystrophy)： Duchenne 型肌营养不良症 （DMD，XR） Becker型肌营养不良症（BMD,DMD是最常见的X连锁隐性致死性遗传病。 群体发病率高达1/3500男性活婴。 DMD基因定位于Xp21.2。 1/3为新突变引起，2/3为原突变所引起,12岁之前丧失战力和行走能力，20岁之前死于心衰竭或呼吸衰竭,73,四、受体蛋白病 （receptor disease,受体是存在于细胞膜上、胞质中或核内的一类具有特殊功能的蛋白质。 基因突变可导致受体蛋白质和量的

21、改变。由于受体蛋白遗传性缺陷引起的一类疾病，称为受体蛋白病。 包括多肽激素、固醇类激素受体以及神经递质、前列腺素、免疫性因子、脂蛋白等受体,74,出生时即存在高胆固醇血症，增高的胆固醇在组织广泛沉积形成黄色瘤，最严重的后果是早年发生动脉粥样硬化。 本病为常染色体显性遗传病，LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2。 在人群中，杂合子发生率为1/500，属不完全显性遗传，外显率高（90%100,家族性高胆固醇血症,familiar hypercholesterolemia，FH,75,本病的病因是LDL受体的遗传性缺乏。 血浆中的LDL与LDL受体结合后，内吞入细胞，在溶酶体中LDL与LD

22、LR分离，LDLR回到细胞表面重新利用，LDL则在胆固醇酯酶作用下，释出胆固醇供细胞利用,发病机制 无受体合成 合成后转运到细胞表面的过程缺陷 受体与LDL的结合缺陷 内运过程缺陷 在被凹聚集过程缺陷,家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处,动脉粥样硬化及冠心病,78,分子病总结,重点,重点,基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。如果这种基因突变恰好发生在生殖细胞或受精卵中，就有可能传递给后代，从而使后代产生相应的先天性代谢缺陷或遗传性酶病（hereditary enzymopathy,首先提出“先天性代谢缺陷”概念的Garrod,第二节 先天性代谢

23、缺陷,1908年，Garrod 在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域,先天代谢缺陷”概念提出,81,由于基因突变导致酶蛋白质分子结构或数量异常所引起的疾病，又称遗传性酶病（hereditary enzymopathy）。 绝大多数遗传性酶病是由于酶活性降低引起的，仅少数表现为酶活性增高,先天性代谢缺陷概念,种类繁多 基因突变以碱基置换为主 多属于常染色体隐性遗传AR,先天性代谢缺陷疾病的类型： 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病

24、脂类代谢遗传病 内分泌代谢遗传病 维生素代谢遗传病 药物代谢遗传病,先天性代谢缺陷的共同规律,1.酶缺陷与酶活性 2.底物、中间代谢产物堆积和产物缺乏 3.底物分子的大小与性质 4.临床表型与酶缺陷,根据酶缺陷所致的代谢紊乱大致可分为4类情况,S1,S1：底物 S2、S3：中间产物 P：终产物 S4、S5：副产物,反馈抑制,遗传性酶缺陷引起的物质代谢途径受阻示意图,一、先天性代谢缺陷的共同规律,二、糖代谢遗传病,由于参与糖代谢的酶的遗传学缺陷，使体内的糖代谢异常而产生糖代谢缺陷病。 半乳糖血症 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,87,一）半乳糖血症,由半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷引

25、起，为常染色体隐性遗传，致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000,发病机制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷酸半乳糖在脑、肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等,临床表现 主要表现为患儿对乳糖不耐受，婴儿哺乳后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等,预防及治疗 确诊后应立即停乳，代之豆浆。严重者应逐日监测尿内半乳糖水平。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断,91,二）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致蚕豆病,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症是一种主要表现为溶血性贫血的遗传病，平时无

26、症状，在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。故称为蚕豆病。 G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传， G6PD基因定位于Xq28,H2O2,G6PD缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。 蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病,93,细箭头表示正常红细胞；粗箭头表示G6PD缺乏红细胞,临床表现,常见于10岁以下小儿，15岁为发病高峰。进食蚕豆后，蚕豆中的物质可使患儿体内的葡萄糖六磷酸脱氢酶被分解，导致大量红细胞破裂溶血，使患儿出现溶

27、血性贫血,发病轻重则与吃蚕豆多少无关，一般在进食蚕豆后12天内发病，早期病人常出现全身不适、胃口不佳、发热、头昏等酷似肝炎的症状。重症病人会由于大量红细胞被破坏而释放出胆红素，导致黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后1 2天内就会死亡,96,三、氨基酸代谢遗传病,由于参与氨基酸代谢的酶的遗传学缺陷，使体内的氨基酸代谢异常而产生氨基酸代谢缺陷病。 苯丙酮尿症 (PKU) 白化病,97,一）苯丙酮尿症 （phenylketouria，PKU,以智能发育不全为主要特征，呈常染色体隐性遗传（AR），致病基因已定位于12q24.1。 群体发病率约11

28、6500，由苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxy-lase，PAH）遗传性缺乏引起,分类,经典型,非经典型,苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏,生物喋呤代谢缺陷引起,占95%99,占1%5,经典型苯丙酮尿症,发病机制,苯丙氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶,酪氨酸酶,多巴,黑色素,尿黑酸,肾上腺素,CO2+H2O,PKU患者PAH基因突变使患者肝脏内PAH缺乏，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多,经典型苯丙酮尿症,苯丙氨酸,酪氨酸,苯丙氨酸羟化酶,苯丙酮酸,苯乳酸,苯乙酸,酪氨酸酶,多巴,黑色素,尿黑酸,肾上

29、腺素,CO2+H2O,PAH基因突变,患儿的毛发、皮肤和尿液呈霉臭或鼠臭味,经典型苯丙酮尿症,影响大脑发育导致严重智力低下，引起惊厥、肌张力增高等,肤色变浅、毛发细黄、虹膜淡黄色(白化症状,大脑中多巴胺神经生理功能降低,分子遗传基础： 苯丙氨酸羟化酶基因（PAH）定位于12q24.1，全长90kb，含13个外显子，编码451个氨基酸的PAH酶蛋白。 遗传异质性高，已发现苯丙酮尿症525多种突变。 以点突变为主，其中约60%是错义突变，其余为小缺失、剪接位点突变、沉默突变、无义突变等,典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至34个月时，逐渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至惊厥，90以上患者毛发发黄