肥厚型心肌病的诊断与治疗进展

1、肥厚型心肌病的诊断与治疗进展,前 言,许多西方国家及中国、日本等均报道，肥厚型心肌病患病率约为1500，是一种全球性疾病，中国8080例人群超声心动图调查结果显示，全国约有肥厚型心肌病患者100万人,前 言,调查显示，多数肥厚型心肌病患者能够过正常或接近正常人的生活，有与常人相近的寿命。 即使高危患者，绝大多数经过手术及安装体内除颤起搏装置（ICD），亦能解除危及他们生命的左室流出道梗阻及恶性心律失常，获得与正常人相近的生活质量与寿命,致病基因,多数（5070）月肥厚型心肌病由基因突变所致。故有人把肥厚型心肌病定义为“先天性心脏病”。 目前已发现至少13个基因400多种突变可导致肥厚型心肌病,

2、致病基因,编码下列蛋白的基因突变可致肥厚型心肌病： 肌球蛋白重链 肌球蛋白结合蛋白 肌钙蛋白T 肌钙蛋白I 原肌球蛋白 肌球蛋白轻链必需链 肌球蛋白轻链调节链 肌动蛋白 肌球蛋白重链 肌性LIM蛋白 肌联蛋白,致病基因,两种基因突变以左室肥厚为主，常伴预激综合征： （1）PRKAG2突变（AMP激活的蛋白激酶r2调节亚 单位） （2）溶酶体相关蛋白2（LAMP2）基因突变,下列疾病有心脏肥厚的临床表现，但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病： （1）心脏淀粉样变： 老年人较多见，可通过腹部抽吸脂肪或心内膜活检确诊。 无创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。 此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。

3、 一般不主张心脏移植,2）婴儿糖原储积病（Pompe病）：1，4糖苷酶异常，麦芽糖酶缺乏。 （3）Fabry病：X染色体相关，隐性遗传，溶酶体半乳糖苷酶缺乏，细胞内储积大量糖鞘脂。诊断：可通过测定血中半乳糖苷酶活性及基因突变筛查。治疗：补充半乳糖苷酶，基因治疗,4）Noonan综合征：不超过4岁的小儿多见，常染色体显性遗传，编码非受体蛋白酪氨酸磷酸酶-SH2（PTPNII）的基因突变，导致“心面综合征”。心脏发育畸形常表现为“肺动脉发育不全”性狭窄，房间隔缺损。 （5）线粒体基因突变：致代谢性心肌病，如脂肪酸氧化障碍，乙酰辅酶A脱氢酶缺乏，肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中-短链脂肪酸治疗,6）

4、左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突变，X染色体关联，4.5基因编码tafazzin蛋白，G4.5突变，dytrobrevin突变，转录因子Nkx2.5突变。 （7）传导系统疾病：Lenegre病，病态窦房结综合征，家族性预激综合征。 （8）离子通道病：长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征（20由SCN5A突变所致） （9）儿茶酚胺源多形性室性心动过速：RyR2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变,基因筛查,肥厚型心肌病呈常染色体显性遗传，按统计学计算，后代有50概率遗传到该病。 但并非4个子女中一定有2个受累，2个子女中一定有1个受累,基因筛查,原始突变：有些患者携带基因突变

5、，但其父母并无引起肥厚型心肌病的致病基因，这种患者的基因突变叫“原始突变（de novo）”。 外显率：携带基因突变者并不一定有临床表现。不同基因，不同家族，在携带突变的患者中有临床表现的比率（即外显率）差异可以很大,基因筛查,有些基因突变，如肌钙蛋白I突变，心肌肥厚不明显，而猝死发生率高。因此，仅凭心电图、超声心动图正常，不能完全排除肥厚型心肌病的诊断。 对无心肌肥厚的年轻遗传受累者，应进行全面评估,基因筛查,基因筛查有助于： 早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传受累者及无遗传受累者； 指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中“蔓延”； 对高血压心肌肥厚合并肥厚型心肌病患者进行鉴别诊断； 对运动

6、员心肌肥厚与肥厚型心肌病进行鉴别诊断,主要并发症,心律不齐：室性心动过速，心室颤动，可引起猝死，需要装ICD。心房颤动与心力衰竭关系大，与猝死关系不大，每年增加脑中风风险1。有心房颤动，应积极治疗，包括抗凝、药物、MAZE手术、射频消融。 单纯早搏，无论房性、室性，无大的临床意义，观察，不急于处理,主要并发症,心力衰竭：早期以舒张功能不全为主，受体阻滞剂可解除左室流出道梗阻。 疾病晚期，心脏扩张，室壁变薄，心力衰竭难以纠正，需要心脏移植,主要并发症,猝死：大多数肥厚型心肌病患者年死亡率1，与正常人接近。一小部分肥厚型心肌病患者，年猝死率达5，主要死因为心律不齐。 年轻患者常常死于猝死（多为心律

7、失常所致），老年患者多死于脑中风，与心房颤动、心力衰竭、血栓栓塞有关，中年患者多死于严重心力衰竭,主要并发症,较为公认的肥厚型心肌病猝死高危因素： 既往心脏停跳史。 晕厥史：特别反复发作，或劳力性，年轻发作。 严重心律失常：持续室性心动过速（Holter监测发现）。 运动时血压不升高反而下降。 一个或以上家族成员有心脏病有关的早发猝死家族史。 心室壁厚30 mm，特别是年轻人（小于3035岁）。 合并冠心病。 心尖室壁瘤（严重心律失常源）。 晚期瘢痕（造成3个表现：心脏收缩力下降，心脏扩大，心力衰竭进展）。 酒精室间隔消融？ 恶性基因突变？ 心肌排列紊乱？ 若有1个以上危险因素，应与患者讨论安

8、装ICD,诊 断,1诊断方法： （1）超声心动图（M型、二维、彩色多普勒），观察心脏结构与功能，流出道压差。目前仍是肥厚型心肌病诊断最常用，最可靠，最经济的方法。 （2）心脏核磁：可观察局部心肌肥厚，注射钆造影剂可观察疤痕，纤维化，定量观察肥厚程度，对一些超声不能明确诊断的患者特别有用。是目前最敏感、可靠的无创诊断方法。但若患者太胖，或有“幽门恐惧症”则心脏核磁检查效果不好,诊 断,3）心电图改变：不特异。电压与心脏肥厚程度无关联性。但心电图改变出现远比超声表现早，是青年人肥厚型心肌病的早期诊断线索。 （4）基因诊断：早，99.9的准确性，敏感性5070，是肥厚型心肌病诊断的金标准。但携带基因

9、突变患者，并不一定出现心肌病的临床表现,诊 断,仍有3050心肌病目前尚不能找到相应的基因突变。 在美国，突变筛查已商业化，10个常见致病基因筛查需7 ml血，6周时间出报告，花费5650美元（假阴性3050，因有些基因尚未找到,预后判断,2.预后判断: （1）心室肥厚： 心室壁或室间隔肥厚30mm，猝死危险增加，预后差。 但若厚度在1330 mm之间，预后并无明显差异。 心室壁厚度不厚并非风险小，如肌钙蛋白I基因突变，心壁厚度轻或不厚，猝死危险性仍很高,预后判断,左室壁厚是右室壁厚的3倍，右室壁5 mm，应诊为肥厚。 2的肥厚型心肌病表现为向心性肥厚，此时，心肌排列紊乱，可能是肥厚型心肌病的

10、有力佐证。 心肌排列紊乱是形成心律失常的组织学基础，应当引起重视。 高血压、淀粉样变、Noonan综合征、Fabry病、运动员引起的心肌肥厚，通常无心肌排列紊乱,预后判断,2）流出道梗阻：左室流出道压力差大于30mm Hg（1 mm Hg0.133 kPa），是猝死的主要危险因素之一。有无左室流出道梗阻，生存率不同。 休息时仅25患者存在梗阻，运动后达75，运动试验可以检出潜在的流出道梗阻，应列为常规检查,预后判断,休息时无左室流出道压差的患者，可通过以下方法激发左室流出道压差出现： Valsalva方式 吸人硝酸异戊酯 输人异丙肾上腺素 输注多巴酚丁胺 运动（二级梯运动或踏车运动）等。 其中

11、运动方法最符合人体生理变化，是目前美国一些大的心肌病中心采用、推荐与提倡的方法,预后判断,运动试验可判断： 运动受限的严重程度； 客观评价治疗效果：改善、稳定恶化； 运动超声： 有无左室流出道梗阻; 运动有关症状; 左室流出道压力差; 运动时血压反应，若运动时收缩压下降或无反应，是猝死的主要危险因素,预后判断,多巴酚丁胺是一种诱发儿茶酚胺的变力药物，激发主动脉瓣下压差的作用极强，可导致正常心脏及肥厚型心肌病以外的心脏病出现假阳性结果，因此，不主张用多巴酚丁胺激发试验，评价有严重症状的肥厚型心肌病患者是否需要手术或酒精消融,预后判断,3）肥厚型心肌病心肌缺血：诊断靠多排CT，PET，冠状动脉造影

12、。近来冠状动脉造影有被多排CT取代的趋势。 肥厚型心肌病患者冠状动脉造影的指征： 发作性胸痛; 年龄大于40岁; 有冠心病危险因素; 手术或室间隔消融前需排除同时存在的冠心病,预后判断,4）电生理检查：多数学者认为“电生理检查”对判断肥厚型心肌病患者是否有猝死危险，并无帮助。Holter监测2472 h，即可发现预后不好的心律不齐。 （5）食道超声：对常规肥厚型心肌病诊断，无更多帮助。但在手术室有利于监测流出道梗阻，血流动力学变化（输液，用药），手术方案选择，间隔切除后手术效果判断。 （6）心脏核素与心导管检查：PET用来判断心肌缺血状况，心导管一般不需要,治 疗,肥厚型心肌病目前仍无根治方法

13、，但多数患者可以有一个与正常人相同的寿命和生活质量。严重并发症可以用药物和仪器控制（ICD）。 干细胞、转基因，目前在治疗肥厚型心肌病中无地位。 治疗目的：改善心功能，缓解症状，防止并发症,内科治疗,1）受体阻滞剂：20余种制剂，减慢心率，降低收缩力，改善舒张期心室充盈，降低需氧，减低运动激发的梗阻程度。 副作用：疲劳，头痛，噩梦，阳痿，其副作用停药可逆转。 临床已经用于治疗肥厚型心肌病的受体阻滞剂包括：普奈洛尔，阿替洛尔，纳多洛尔，美托洛尔,内科治疗,2）维拉帕米：最大量480 mgd，多用缓释制剂，可用于合并哮喘的肥厚型心肌病患者，减弱心肌收缩力，改善心室充盈，缓解心肌缺血。 副作用：便秘

14、，脱发。 维拉帕米可导致肺动脉压升高，流出道梗阻加重，可能与维拉帕米的扩血管作用有关,内科治疗,维拉帕米禁忌证： 休息存在左室流出道梗阻（梗阻型心肌病不用）； 症状严重（有引起猝死的报道）； 婴幼儿（有引起猝死的报道）； 有肺动脉高压。 其他具有扩血管作用的钙拮抗剂，如硝苯地平等，应避免应用，地尔硫卓治疗肥厚型心肌病临床经验不多,内科治疗,3）二异丙吡胺：是I A类抗心律失常药，有副性变力作用。100200mg次，每日3次，减轻收缩期二尖瓣前向运动（SAM）引起的左室流出道梗阻及休息时流出道梗阻。 用于左室流出道梗阻，但受体阻滞剂、维拉帕米无效的患者。 二异丙吡胺是目前临床最强的降低左室流出道

15、压力差的药物,内科治疗,副作用：抗胆碱作用导致的口干、眼干、消化不良、排尿困难，QT延长。 由于二异丙吡胺可加速房室结传导，心房颤动时可引起心室率加快，存在心房颤动的患者使用二异丙吡胺要加受体阻滞剂，防止室率过快。 非梗阻型心肌病使用二异丙吡胺会减少心输出量，使症状加重。 索他洛尔治疗肥厚型心肌病的临床经验有限,内科治疗,配伍禁忌： 二异丙吡胺乙胺碘呋酮； 二异丙吡胺索他洛尔； 奎尼丁异搏定； 奎尼丁普卡酰胺,内科治疗,周围血管扩张剂，增加流出道梗阻，硝酸甘油，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类，禁用于有流出道梗阻（休息或运动诱发）的患者。 严重心力衰竭患者

16、，乙胺碘呋酮应小于400 mgd。 利尿剂：脱水加重梗阻症状及电解质紊乱导致心律失常，一般不用。 洋地黄类通常禁忌,难治性肥厚型心肌病的治疗,1）手术（Morrow手术）：欧美约3000例梗阻型患者接受Morrow手术，随访40年的结果证明，95以上接受手术的梗阻型病例效果良好。 虽不是根治方法，但目前专家共识手术为治疗肥厚型心肌病的金标准,手术后能获得立即、永久的临床症状改善、左室流出道压力差下降、运动应激反应改善，手术组患者基本与正常人群寿命相同，好于目前任何其他梗阻的治疗方法,难治性肥厚型心肌病的治疗,手术指征： 左室流出道压力差（休息或激发）50 mm Hg；室间隔厚度）18 mm；无

17、症状患者只有休息压力差75100 mm Hg，才考虑手术。 临床症状重，如劳力性呼吸困难，经内科治疗无改善,难治性肥厚型心肌病的治疗,目前主张手术范围应在Morrow手术的基础上，适当扩大。 从主动脉根瓣部到二尖瓣叶远端边缘34 cm扩大达到78 cm，切下室间隔上部心肌510 g。 若存在二尖瓣结构异常，可以同时进行修补或换瓣。二尖瓣膜异常（瓣叶黏液水肿）需换瓣，乳头肌增大需要部分切除。 二尖瓣叶畸形，可同时进行二尖瓣成形术。 乳头肌异常，造成肌性心室中腔梗阻，切除范围适当放宽。 纽约心功能分级级的患者，疗效欠佳。 老人，症状重，存在肺动脉高压，手术风险大,难治性肥厚型心肌病的治疗,2）置人

18、体内除颤起搏器（ICD）：有一项猝死高危因素的患者，应建议装ICD，可以改变预后，挽救生命，是近年来肥厚型心肌病治疗的重大进展之一,难治性肥厚型心肌病的治疗,3）酒精消融：适应证与Morrow手术相同。通过冠状动脉前降支的间隔支（供应室间隔上部血），注人2ml（13 ml）无水乙醇，近年倾向尽可能用少量乙醇，造成人为的局部梗死与瘢痕，从而使流出道加宽。 此种方法创伤小，容易被患者及医生接受，大有取代手术的趋势，但消融仅有6年的经验，争议比较大,难治性肥厚型心肌病的治疗,临床关注的问题仍无满意答案： 酒精消融死亡率比手术略高。 消融留下永久性瘢痕，远期能否增加心律失常并发症尚无定论，而手术切除则

19、无瘢痕。 消融不能同时纠正并存的冠状动脉及二尖瓣叶、乳头肌结抟异常,难治性肥厚型心肌病的治疗,很多专家建议酒精消融仅适合于： 老年（65岁）梗阻型肥厚型心肌病，内科治疗无效的患者，且存在增加手术危险的因素。 患者不想手术,难治性肥厚型心肌病的治疗,4）起搏： 指征： 窦房结功能障碍。 心脏传导阻滞,难治性肥厚型心肌病的治疗,严格病例对照研究证明，“双腔起搏治疗有严重症状的肥厚型心肌病”所报道的“症状缓解”是“安慰剂”效应，而不是真正改变疾病状态,难治性肥厚型心肌病的治疗,流出道压力差有一定程度降低，特别65岁者。合并冠心病的肥厚型心肌病患者，窦房结功能差或心室不同步，出现严重心力衰竭，双腔起搏

20、可能会改善其症状，提高生活质量。 装双腔起搏器后，不用担心药物引起的心动过缓，能够放心积极用药,难治性肥厚型心肌病的治疗,5）晚期肥厚型心肌病一心脏移植：23肥厚型心肌病患者，由于广泛心肌缺血、瘢痕，导致心力衰竭，劳力性呼吸困难进行性加重。药物与以上治疗均不能控制疾病的进展。心腔进行性扩大。心室壁变薄。这些晚期患者，应与心脏移植中心联系，准备心脏移植,肥厚型心肌病生活与工作,1）运动：13年轻运动员猝死是由于心肌病。诊断为心肌病的青年人，建议不参加竞争性运动，特别是能使心率突然增加的运动，如举重、鞍马、单或双杠等爆发力运动和加减速很快的运动；环境气候不好，如冷、热、潮湿等亦不建议运动；建议不参

21、加为“上新台阶”的目标而进行的训练,肥厚型心肌病生活与工作,不参加时间长、运动量大的运动：下列项目： 0，1为不主张做的运动； 2，3为中等危险，参加与否要个体化分析； 4，5为可以做,肥厚型心肌病生活与工作,高强度运动：篮球全场，0；半场：0。健美，1。体操，2。板球，0。攀岩，1。跑，0。滑雪（下山），2。越野，2。足球，0。网球，0。橄榄球，1。风力帆板，1。中强度运动：垒球，2。骑车，4。旅行，4。骑摩托车，3。慢跑，3。漂流，3。帆板，2。游泳，5。踏车，5。举重，1。 低强度运动：保龄球，5。高尔夫，5。骑马，3。戴水肺潜水，0。溜冰，5。使用水下呼吸管潜水，5。投掷类（田赛）运动

22、，4。急走，5,肥厚型心肌病生活与工作,2）酒：禁酒，特别是有流出道梗阻（包括运动后梗阻），因饮酒，即使量很少，也会引起周围血管扩张，加重梗阻。啤酒、葡萄酒尚可。 （3）为提高性功能，使用柠檬酸西地那非（商品名：伟哥）、瓦地那非、他达那非（商品名：希爱力）等，这些药物扩张动静脉，加重左室流出道梗阻，应避免使用,肥厚型心肌病生活与工作,4）急性出血、失液，如腹泻呕吐、利尿、在热环境站立太久、洗浴水太热、洗桑拿、气候环境太冷太热等，会使血容量减少，加重左室流出道梗阻，应尽量避免,肥厚型心肌病生活与工作,5）怀孕：理论上父母的肥厚型心肌病有50概率会遗传给子女，但具体到一个家庭，概率难以预测。 父母症状轻或无症状，受累子女可能很重，或相反。若