出生缺陷的分类

1、提纲,出生缺陷定义及分类 我国出生缺陷概况 出生缺陷发生的原因 出生缺陷的预防 神经管畸形的预防 围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防,定义:出生缺陷主要是指胚胎或胎儿先天结构或功能异常，可以是发生在消化道、心血管、神经系统、泌尿系统和肢体的结构异常，也可以时先天性代谢异常。 出生缺陷是围产儿 死亡和婴幼儿死亡的首要原因。 出生缺陷不包括早产儿、低出生体重儿等,出生缺陷定义,常见出生缺陷的分类,形态异常 变形缺陷 裂解缺陷 发育不良 畸形缺陷 功能障碍 先天性智力低下,A. 一个无脑畸形婴儿的前面观；这些无脑畸形婴儿通常在出生后的几天内死亡 B. 同一个无脑畸形婴儿的后面

2、观，颈部和胸部脊柱裂,神经管畸形,无脑儿,脊柱裂,唇裂腭裂,唇裂,腭裂,多指多趾,先天性心脏病,肢体畸形,A. 单侧肢体缺如（无肢畸形） B. 机体未形成手臂和手。这种发育异常发生在妊娠的第48月,唐氏综合征,提纲,出生缺陷定义及分类 我国出生缺陷概况 出生缺陷发生的原因 出生缺陷的预防 神经管畸形的预防 围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防,我国出生缺陷的现状(数量和种类) 全世界每年 500 多万出生缺陷 我国每年 100 万出生缺陷，占出生的5% 先天性心脏病 22 万 神经管畸形 10 万 唇腭裂 5 万 唐氏综合征 3 万,1988-2002年全国先天畸形总发生

3、率（1/万,全国先天畸形顺位,1996年 1. 总唇裂(14.5/万） 2.神经管缺陷(13.6/万） 3.多指趾(9.2/万） 4. 先天性脑积水(6.5/万） 5. 先天性心脏病(6.2/万） 6. 肢体短缩(5.2/万,2002年 1. 总唇裂(13.6/万） 2. 多指趾(12.6/万） 3. 先天性心脏病(10.6/万） 4. 神经管缺陷(10.6/万） 5. 先天性脑积水(7.5/万） 6. 肢体短缩(6.5/万,中国出生缺陷明显高于发达国家,据估计, 我国主要BD经济负担为： 神经管畸形：2亿 唐氏综合症：20亿 先天性心脏病：130亿,提纲,出生缺陷定义及分类 我国出生缺陷概况

4、 出生缺陷发生的原因 出生缺陷的预防 神经管畸形的预防 围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防,2. 胚胎发生: 基本器官和四肢将形成，并产生功能,3. 胎儿发育：所有的器官和系统都已成形，开始产生功能， 并且随着细胞分裂而长大,1,2,3,1. 胚细胞样转变: 卵裂、植入(相当于着床) 和原肠胚形成,胎儿的宫内发育分为3个阶段,出生缺陷在胎儿发育的三个阶段都有可能发生,胚细胞样转变阶段的畸形 （如，联体婴） 胚胎畸形 神经管畸形 肢体缺如 肾发育不全 先天性心脏病或泌尿道畸形 唇裂 腭裂 胎儿畸形 胎儿发育阶段，引起畸形病例极少 胎儿发育阶段，致畸因子作用下，可能发生胎儿

5、发育迟缓、早产和低出生体重儿,引起出生缺陷的原因,遗传因素 母体的营养状况 药物致畸 生物理化因素,遗传因素,染色体结构异常 基因突变 基因重组,围孕期补充维生素和矿物质，可以预防和降低微量营养素缺乏引起的出生缺陷,母体营养状况 维生素、微量元素和矿物质摄入不足的不良影响,明确致畸的药物,血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 乙醇(Alcohol) 氨基喋呤Aminopterin) 雄激素 (Androgen) 卡马西平(Carbamazepine) 氯化联苯(Chlorbiphenyl) 双香豆素(Coumarin) 环磷酰胺(Cyclophosphamide) 丹那唑(Danazol) 乙

6、烯雌酚(Diethylstilbesterol) (Etretinate,异维甲酸(Isotretinoin) 锂 (Lithium) 甲巯米唑(Methimazol) 氨甲蝶呤（Methotrexale） 青霉胺 (Penicillamine) 苯妥英钠(Sodium Phenytoin) 放射活性碘(Radioactive iodine) 四环素(Tetracycline) 三甲双酮 (Trimethadione) 丙戊酸(Valpoic acid,生物理化因素,化学致畸因素 接触有害（毒）化学物质 酒精、尼古丁、毒品 物理致畸因素：射线、超声波、噪声、高热 生物致畸因素：风疹病毒、巨细胞

7、病毒、微生物（弓形体,提纲,出生缺陷定义及分类 我国出生缺陷概况 出生缺陷发生的原因 出生缺陷的预防 神经管畸形的预防 围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防,出生缺陷，预防胜于治疗,NCMIH PUHSC,出生缺陷的预防措施,预防措施类别 效 果 一级预防 预防发生，降低出生缺陷率 二级预防 避免出生，降低部分出生缺陷率 三级预防 避免致残，减轻“疾病负担,NCMIH PUHSC,已知有效的出生缺陷一级预防措施 （预防出生缺陷发生,增补含叶酸的复合维生素片 可预防70%神经管畸形、15%其他重大体表畸形、35%先心病 接种风疹疫苗 可预防1/1,000先天性风疹综合征 避

8、免孕期不必要的自行乱用药和大量饮酒 早期发现和治疗糖尿病和高血压等疾病 避免孕期接触有害物质(重金属、溶剂、农药） 避免近亲结婚生育和大龄(35岁）生育 可预防单基因缺陷和染色体异常,NCMIH PUHSC,产前筛查和诊断是有效的出生缺陷二级预防措施,胎儿B超检查（体表和内脏结构畸形） 孕妇血清生化检查（二联、三联 - 神经管畸形、 腹壁畸形、染色体异常） 羊膜腔穿刺或CVS（染色体异常、地中海贫血、 G6PD缺陷、常见单基因病,我国采取出生缺陷预防对策的效果,如以上一级和二级预防措施在全国80%的人群中推广，预计： 出生缺陷率可降低40%左右 婴儿死亡率可降低35%左右,提纲,出生缺陷定义及

9、分类 我国出生缺陷概况 出生缺陷发生的原因 出生缺陷的预防 神经管畸形的预防 围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防,神经管畸形及其分类,神经管畸形(NTD)是脊柱和大脑发育过程中神经管发育障碍引起的畸形的总称。 神经管闭合不全被称为脊柱裂。神经管内部的组织可能会通过未闭合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜，那就是脊膜膨出；如果突出的部分也包括脊髓，那就是脊膜脊髓膨出；如果突出的部分还包含了脑组织，那就是脑膨出,神经管缺陷,1. 中国发生率高于发达国家，仍有下降空间 2. 产前诊断在降低NTD发生率方面有重要作用，应全面提高各级 医院的产前诊断水平，特别是脊柱裂的

10、产前诊断水平 3. 存在明显的地域差异，北方省份发生率明显高于南方省份， 北方省份尤应重视针对NTD的产前诊断水平 4. 农村高于城市，除产前诊断外，应提高含叶酸的复合维生素 对神经管缺陷干预的实施效果,2002年全国南北方各省NTDs发生率（1/万,神经管畸形可能的发病机理,大多数病例的发病机理不清楚 高同型半胱氨酸血症或蛋氨酸缺乏能诱发神经管畸形 B族维生素包括天然和合成的叶酸在同型半胱氨酸代谢中起着重要作用,神经管畸形相关的病因学,同型半胱氨酸浓度升高是引起神经管畸形的主要原因 遗传因素和营养因素是影响同型半胱氨酸代谢的两大因素 遗传因素目前属于人为不可控制的因素 营养环境成为可以干预的

11、手段,神经管畸形的干预机制,MTHFR亚甲基四氢叶酸还原酶, 当MTHFR基因突变或多态性影响5-甲基四氢叶酸合成, 导致同型半胱氨酸浓度升高,叶酸、维生素B2、B6、B12的缺乏诱发神经管畸形的重要原因（机制,基因突变 或多态性,叶酸的作用 为分解同型半胱氨酸的 物质5-甲基-四氢叶酸 提供基础原料,维生素B2的作用 为分解同型半胱氨酸的 物质5-甲基-四氢叶酸 的合成提供辅酶,维生素B12的作用 为分解同型半胱氨 酸提供辅酶,维生素B6的作用 为分解同型半胱氨酸 提供辅酶,遗传因素,营养因素,可干预,不可控,各种维生素协同作用,共同促进同型半胱氨酸的代谢达到预防神经管畸形的目的,我国育龄妇

12、女的叶酸营养状况如何,总的来讲，我国育龄妇女体内叶酸缺乏的现象是比较普遍 妇女怀孕后，母体子宫、胎盘的增长和胎儿的生长发育对叶酸的需要量还会增加， 越接近怀孕后期越容易缺乏叶酸，使得怀孕妇女体内叶酸缺乏更加普遍,胎儿神经管发生和闭合在受孕后28天内完成,预防神经管畸形，时间是关键,提纲,出生缺陷定义及分类 我国出生缺陷概况 出生缺陷发生的原因 出生缺陷的预防 神经管畸形的预防 围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防,围孕期补充含生理剂量叶酸的复合维生素片对出生缺陷的一级预防,Prof. Andrew. E. Czeizel, MD,C.Sc., D.Sc. WHO设在布达佩

13、斯的遗传病控制中心主任,多基因遗传: 再发的概率比初发高10倍 环境因素: 饮食，营养等因素 孕早期是关键: 受孕后第15至第28天形成, 因而“围孕期补充维生素”具有重要意义,神经管畸形（ NTD）特征,既往降低再发神经管畸形发生的干预性研究的数据及结果,95%产下NTD子代的妇女无以往NTD妊娠史 通过围孕期补充含叶酸的多种维生素，是否能降低NTD的初次发生？ 叶酸用药最大剂量 ( 1 mg, 如:4 mg) 不适于大样本人群或缺乏医疗监控的情形下应用。 因此引出的问题：生理剂量( 1 mg)的补充是否有效？围孕期多种维生素的补充，可能出现的其它作用,匈牙利随机双盲对照临床试验(RCT)的

14、研究目的,试验用药 成分表,RCT研究结果 : 减少神经管畸形的初发,无脑畸形 2, 腰或胸脊柱裂 2, 无脑畸形合并脊柱裂 2,其他反应,月经周期较前规律 性生活无明显差异 受孕率提高5% 受孕成功时间缩短 体重无增长,受孕前补充多种维生素,在受孕后补充多种维生素,早孕反应减少 - 爱乐维和安慰剂组,重度早孕反应的发生率分别为 3.0%和 6.6%，爱乐维显示了良好的疗效。 - 同时,针对轻度早孕反应，爱乐维组发生率也低于安慰剂组。 不增加孕妇体重 显著降低 NTD以外的其他CAs,其他反应,围孕期补充多种维生素和对照组（非多维组）的对照研究结果,验证围孕期补充多种维生素是否可以减少泌尿道和

15、心血管畸形，肢体缺如和幽门狭窄。 对降低NTD发生作出准确的评估。 获取颌面部裂畸形的相关数据,大规模人群临床干预对照研究的目的,0.06 (0.04,0.13,0.11 (0.01,0.91,0.08 (0.01,0.47,两项匈牙利围孕期含叶酸多种维生素补充的临床研究中NTD的减少状况,在多种维生素补充组(MV)和未补充组(No-MV)中提示子代患心血管畸形的数量,在多种维生素补充组(MV)和未补充组(No-MV)中提示子代患泌尿道先天性畸形的数量,在多种维生素补充组(MV)和未补充组(No-MV)中提示子代患其他先天性畸形的数量,1) 对预防NTD的发生，效果显著优于单独使用叶酸。(约9

16、0%) 2) 可减少心血管先天性畸形的发病率, 尤其是室间隔缺损、泌尿道阻塞性先天性畸形 和肾盂输尿管连接处的狭窄或梗阻 3) 可减少先天性肢体缺如，先天性幽门狭窄，直肠/肛管狭窄/梗阻的发生 4) 对预防颌面部裂畸形的发生无效(剂量依赖性效应,围孕期多种维生素补充(含0.8 mg叶酸,结 论,5) 主要的先天性畸形的发生率降低约1/3。 6) 先天性畸形初级预防明显优于所谓的二级预防。 7) 消极对待“补充叶酸/多种维生素（如食物强化供给或未受孕期补充）用于一级预防先天性畸形”的做法，应视为对公共卫生的失职,结 论（续,饮食：摄入富含叶酸和其他维生素的食物,围孕期叶酸和多种维生素的补充,食品

17、强化,总体预防,为增加叶酸摄入量采用膳食疗法的难点,叶酸平均实际摄入量低 0.18 mg/day 理想的叶酸摄入量 0.66 mg/day 膳食中叶酸的生物利用度低 30-80 % 天然膳食中的叶酸在增加机体叶酸水平的作用不大(饮食中大量摄入叶酸并未增加红细胞中叶酸水平,由于膳食叶酸的生物利用度较低，因此即使摄取富含叶酸的食物，也需要摄入大量的食物才能达到推荐的每日摄入量（RDI）800ug（5）。图表显示了一些食物，需要摄取多少公斤的量才能达到RDI的量,天然叶酸的生物利用度低于叶酸补充剂,围孕期微量营养素的补充在普及上存在的障碍,大部分妊娠为非计划性 在有计划妊娠中只有少部分补充了多种维生

18、素和矿物质 理论问题(单一叶酸给药或多种维生素给药，剂量问题,单纯叶酸和复合维生素在降低NTD 初发的学术争议,美国：向计划妊娠的育龄妇女推荐使用叶酸： 0.4 mg/per day 争议点： 缺乏科学依据 目前只有含叶酸的复合维生素具有相关的科学依据。 复合维生素比单纯叶酸在减少NTD 发生方面更有效(90% vs 50%-70%) 复合维生素也可以减少其他出生缺陷的发生。 Vitamin B12 缺乏也是一个导致NTD的因素 降低血中同型半胱氨酸浓度需要VB12、VB6和叶酸的协同作用 Vitamin C 有保护 THF 被氧化的作用,含叶酸的多种维生素可显著降低新生儿神经管畸形和其他出生

19、缺陷（1998年欧洲妇产科，1999年新英格兰杂志） 孕期预防神经管畸形和其他出生缺陷的叶酸推荐剂量的研究（2000年儿科杂志） Homocysteine Lowering Trial Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am J Clin Nutr 2005;82(4):806-12,孕产妇专用最佳配方-含800微克叶酸的复合维生素片,R. Clarke, Ho

20、mocysteine Conference, Basel, 2003,JAMA, December 6, 1995 Vol 274., No.21,红细胞叶酸水平与神经管缺陷（NTD）危险的关系,红细胞中叶酸浓度为906 nmol/l是NTDs最低危险的阈值浓度,数据以几何均数 (95%可信区间)表示,安慰剂,400g/d 叶酸,红细胞叶酸水平 (nmol/L,周,500,700,900,1100,1300,1500,0,4,8,12,16,20,24,红细胞中叶酸水平的变化 (nmol/L,与安慰剂组相比,补充400g/d 叶酸红细胞中叶酸水平的变化,每日补充叶酸400g，在8-12周后红细胞中叶酸平均浓度才能超过906nmol/L,治疗组,安慰剂组,筛选 (Week 4,基线 (0周,研究结束 (16周,随机化,单中心、随机、安慰剂对照、双盲,研究设计,主要 红细胞叶酸水平 ( 906 nmol/L,次要 血浆叶酸 同型半