高血压、冠心病循证医学结果

1、策略 循证 证据高血压、冠心病最新循证医学结果及临床意义从ALLHAT到ASCOT,长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分,策略,循证,证据,降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用,长效钙拮抗剂临床应用的地位,以往大量临床研究表明，降压治疗的益处主要来自血压降低本身,临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50% 心脑血管病发生率。 益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标 水平、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的 影响,IHDIschemic Heart Disease,Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360

2、:1903-1913,收缩压,舒张压,IHD Mortality(Floating Absolute Risk and 95% CI,Usual Systolic BP (mm Hg,50-59 years,60-69 years,70-79 years,80-89 years,Age at risk,40-49 years,血压、年龄与冠心病死亡率(100万人群资料分析,ALLHAT试验设计,高危高血 压患者,随机,氨氯地平 氯噻酮 多沙唑嗪 赖诺普利,适合降脂治疗,不适合降脂治疗,普伐他汀,常规治疗(Usual Care,随访： 发生冠心病，死亡，或研究结束,X,随机,42418 名,AL

3、LHAT：平均收缩压,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997,0,20,16,8,4,1,2,3,4,5,6,事件发生时间（年,氯噻酮,氨氯地平,赖诺谱利,ALLHAT：各治疗组主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）无显著差异,7,12,氯噻酮,氨氯地平,赖诺谱利,有风险病人数,15 255 9048 9054,14 477 8576 8535,13 820 8218 8123,13 102 7843 7711,11 362 6824 6662,6340 3870 3832,2956 1878 1770,2

4、09 215 195,累积事件率（,氨氯地平vs 氯噻酮: RR 0.98, P=0.65 赖诺普利vs 氯噻酮: RR 0.99, P=0.81,ALLHAT表明 降压是抗高血压药物减少心血管事件的主要作用,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists CollaborationBPLTC协作研究Second cycle of overview analyses（2003,Institute for International Health,BPLTC协作研究: 29项随机对照试验,AASK ABCD (H) ABCD (N) ALLHAT ANBP

5、2 CAPPP CONVINCE ELSA HOPE HOT,IDNT INSIGHT JMIC-B LIFE NICOLE NICS-EH NORDIL PART-2 PREVENT PROGRESS,QUIET RENAAL SCAT SCOPE SHELL STOP-2 SYST-EUR UKPDS-HDS VHAS,广泛的病人群和代表性,纳入162341病人 平均年龄65岁，52男性 平均随访28年 共随访超过700000病人年,BPLTC协作研究,前瞻性 荟萃分析,CORONARY HEART DISEASEComparisons of different active treatm

6、ents,RR (95% CI,Favours first listed,Favours second listed,BP difference (mm Hg,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,0.96 (0.88,1.05,1.01 (0.94,1.08,0.98 (0.91,1.05,ACE vs. CA,CA vs. D/BB,ACE vs. D/BB,2/0,1/0,1/1,STROKEComparisons of different active treatments,RR (95% CI,Favours first listed,Favours second li

7、sted,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,BP difference (mm Hg,1.09 (1.00,1.18,ACE vs. D/BB,0.93 (0.86,1.01,CA vs. D/BB,1.12 (1.01,1.25,ACE vs. CA,2/0,1/0,1/1,2004年高血压领域重要研究再次表明降压本身的重要性,ACTION CCB vs P PEACE ACEI vs P CAMELOTCCB vs P vs ACEI,HTNCAD,CHD/CAD,HTNCHD,INVESTCCB+ACEI vs BB+D VALUE CCB vs ARB ASCOT C

8、CB+ACEI vs BB+D,HTN,CCB=苯磺酸氨氯地平,VALUE: 设计 选择性加量至目标 BP (140/90 mmHg,Month0.5 0 1 2 3 4 6 * 72,A 10 mg +HCTZ 25 mg,A 5 mg,A 10 mg +HCTZ 12.5 mg,A 10 mg,V 80 mg,V 160 mg,V 160 mg +HCTZ 12.5 mg,V 160 mg +HCTZ 25 mg,氨氯地平组,V 160 mg +HCTZ 25 mg + Free add-on,A 10 mg +HCTZ 25 mg + Free add-on,缬沙坦组,筛选,随机,End

9、 of treatment adjustment period,Rolloverfromprevious therapy(92,Patient visits every 6 months for months 672,Julius S et al. Lancet. June 2004;363,Julius S et al. Lancet. June 2004;363,缬沙坦 (N= 7649,氨氯地平 (N = 7596,135,140,145,150,155,mmHg,月,或终末随访,治疗组随时间变化的坐位收缩压,Baseline,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42

10、,54,60,66,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,mmHg,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,月,5.0,缬沙坦与氨氯地平SBP的差异,1.0,或终末随访,VALUE: 氨氯地平降SBP疗效优于新型ARB,VALUE:试验结束时血压控制情况,56,DBP (90 mmHg,88,58,SBP (140 mmHg, 研究期间血压达标的患者比例,缬沙坦组,氨氯地平组,Both SBP (140 mmHg) and DBP (90 mmHg,62,92,64,Julius S et al. Lancet. June 2004;363,VALUE:主

11、要终点(心脏病事件,14 12 10 8 6 4 2 0,Time (months,0 6121824303642 48 54 60 66,Proportion of Patients With First Event (,缬沙坦组,氨氯地平组,HR = 1.03; 95% CI = 0.941.14; P = 0.49,Julius S et al. Lancet. June 2004;363,Number at risk,Valsartan,Amlodipine,7596,7649,7469,7459,7424,7407,7267,7250,7117,7085,6772,6732,6955

12、,6906,6576,6536,5959,5911,3725,3765,1474,1474,6391,6349,VALUE: 致死性和非致死性脑卒中,Julius S et al. Lancet. June 2004;363,Number at risk,Valsartan,Amlodipine,7596,7649,7499,7494,7455,7448,7334,7312,7195,7170,6918,6877,7055,7022,6744,6692,6163,6093,3846,3859,1532,1516,6587,6515,6 5 4 3 2 1 0,Time (months,0612

13、182430364248546066,Proportion of Patients With First Event (,缬沙坦组,氨氯地平组,HR = 1.15; 95% CI = 0.981.35; P = 0.08,Time (months,Number at risk,Valsartan,Amlodipine,7596,7649,7497,7499,7458,7458,7332,7319,7205,7177,6905,6853,7065,7016,6727,6680,6141,6078,3840,3864,1532,1520,6562,6504,Proportion of Patien

14、ts With First Event (,7 6 5 4 3 2 1 0,VALUE: 致死及非致死心肌梗死,0612182430364248546066,缬沙坦组,氨氯地平组,HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02,Julius S et al. Lancet. June 2004;363,19,VALUE: 根据1个月内降压效应的结果分析,致死/非致死性心脏事件,致死/非致死性脑卒中,全因死亡,心肌梗死,心衰住院,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,早期降压有效患者* (n = 9336,非早期降压有效患者 (n = 5663,Odds

15、 Ratio 95% CI,Those not on previous tx: SBP 10 mmHg at one month; those on previous tx: SBP baseline at one month. *P 0.05; P 0.01,Pooled Treatment Groups,0.88 (0.790.97,0.83 (0.710.98,0.90 (0.810.99,0.89 (0.761.04,0.87 (0.751.01,Odds Ratio,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749,VALUE: Outcome and

16、SBP Differencesat Specific Time Periods: Myocardial Infarction,Julius S et al. Lancet. June 2004;363,Time Interval,months,Overall study,Study end,1.0,2.0,0.5,Myocardial Infarction Odds Ratios and 95% CIs,D,SBP,mmHg,1.4,1.6,1.8,2.0,3.8,1.7,2.2,2.3,4.0,0.25,3648,2436,1224,612,03,36,Favours amlodipine,

17、Favours valsartan,VALUE: 结论,高危高血压患者及早积极控制血压至关重要,Julius S et al. Lancet. June 2004;363,这些发现提示控制BP达到推荐的目标应在相对短的时间内实现（数周或而非数月），至少对于高危高血压患者应如此。” Julius, VALUE研究小组,降压治疗临床试验荟萃分析结果,T = treatment,C = control,Non-fatal events,Fatal events,T,C,T,C,T,C,T,C,Numbers individuals,0,200,400,600,800,1000,1200, reduc

18、tion in odds,Stroke 39,CHD 16,Vascular deaths 21,All other deaths 2,BB和利尿剂对糖脂代谢的不良作用部分抵消了降压带来的获益？ CCB和/或ACEI对糖脂代谢无不良作用，并且有抗动脉硬化作用，对减少冠心病事件是否优于传统降压药物？ 降压对减少冠脉事件的程度有限，需要综合控制危险因素，尤其是胆固醇？ 降压药物减少脑卒中已达预期效果，降胆固醇是否有进一步获益？ CCB抗动脉粥样硬化直观的临床证据,为什么传统降压药物减少冠心病事件危险只是预期的一半,Sever PS, et al, for the ASCOT investigato

19、rs. 2001;19:1139-1147,研究者独立设计组织 一级预防研究 国际多中心、前瞻性、随机、对照临床研究 丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、爱尔兰和英国的719个中心 入组19,257名伴有多重CHD危险因素的高血压患者,ASCOT研究：Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial,18,000 名患者,ASCOT试验设计,Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147,R = 随机的,上图为研究计划入选的患者数,BPLA,ASCOT设计的理论基

20、础,探讨高血压领域的重要问题: 是否新的降压治疗 (CCB ACE) 比传统的降压治疗 (-阻滞剂 利尿剂) 能得到更大的心血管益处 是否在TC正常或轻度升高(6.5 mmol/L 250 mg/dL)的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的益处,Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147,ASCOT研究的两个分支都因为疗效好而提前结束,LLA分支2002年9月 BPLA分支2004年11月,200,150,150,75,125,100,100,mg/dL,mg/dL,总胆固醇 (mmol

21、/L,LDL -C (mmol/L,Years,ASCOT LLA：总胆固醇和LDL-C的降低,1.3 mmol/L,1.0 mmol/L,1.2 mmol/L,1.0 mmol/L,Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58,Close-out,24,35,19,29,ASCOT -LLA,主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病,0,1,2,3,4,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,随访年数,累积事件发生率（,

22、阿托伐他汀 10 mg 安慰剂,p=0.0005,36,3.3年,由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异， 调脂部分比计划提前近2年结束,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,次要终点：致死性和非致死性脑卒中,27,HR = 0.73 (0.56-0.96,p=0.0236,阿托伐他汀 10 mg事件数目 89 安慰剂事件数目121,Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58,ASCOT LL

23、A：总结和结论,立普妥10mg/日治疗胆固醇正常至轻度升高、有3+危险因素的高血压患者：非常显著地降低胆固醇,并显著降低主要冠心病终点36% 显著降低次要终点中的脑卒中(27%), 所有心血管事件和血管重建术 (21%), 以及所有冠心病事件 (29%) 主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时间（平均3.3年）获取，并早于其它他汀试验,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,提示：降压+降脂获益更大,新的降压治疗方案 苯磺酸氨氯地平5-10mg 培哚普利4-8mg,2004年11月18日，ASCOT-BPLA因CCB ACEI 组明显获益而

24、提前终止,减少全因死亡 显著优于,传统降压治疗方案 阿替洛尔50-100mg 苄氟噻嗪1.25-2.5mg,ASCOT-BPLA: 事件数 （2004年11月30日,主要终点事件869* 次要终点事件3192 三级终点事件2581,具有统计效力的主要终点事件数至少应有1150例,ASCOT-BPLA ：Preliminary results favor strategy with newer agents 2005 ACC,全因死亡,非致死性MI / 致死性CHD,总冠脉事件终点： 包括非致死性MI/致死性CHD，新发心绞痛，致死/非致死性心衰,所有心血管事件和操作,致死/非致死性脑卒中,心血

25、管死亡,14,10,14,23,16,24,氨氯地平组与阿替洛尔组相比,新发糖尿病,32,P=0.005,P=0.0048,P=0.0007,P0.0001,P=0.0017,P值,P0.0001,P=0.12,与试验提前结束，事件数未达到1150例有关,上述终点结果差别的可能解释,氨氯地平/培哚普利组更优秀的血压控制作用 阿替洛尔/噻嗪类利尿剂与他汀之间的不利相互作用 氨氯地平/培哚普利与他汀之间的有利相互作用 氨氯地平/培哚普利降压以外的有益作用 阿替洛尔/噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用,AVALON study,Arterial wall compliance, percent chan

26、ge from baseline to week 8 (667 patients with hypertension and high LDL,p0.0001 vs baseline. *p=0.0002 vs baseline. *p=0.0011 vs baseline,American Society of Hypertension 20th Annual Scientific Session,Blood-pressure control was better early on with amlodipine/perindopril. Although levels were virtu

27、ally identical by the end of the trial, the mean difference was 2.9/1.8 mm Hg through the course of the study. 氨氯地平/培哚普利组血压控制在早期更好，虽然试验结束时两组血压一致，但整个试验过程中两组血压的平均差异达到2.9/1.8mmHg,Dr Bjrn Dahf (Sahlgrenska University Hospital, Oslo, Norway,the ASCOT results reinforce an earlier lesson from the VALUE stu

28、dy, that in complex patients such as those in ASCOT, a calcium antagonist should be part of the antihypertensive cocktail. In VALUE, as in ASCOT, blood-pressure control was achieved more promptly with amlodipine. ASCOT研究结果再一次强化了先前VALUE研究的结论，那就是对于象ASCOT研究中的高危患者，钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分。正如ASCOT一样，在VALUE研究中

29、，氨氯地平组血压得到了更加积极的控制,Dr Franz H Messerli (St Lukes-Roosevelt Hospital, New York, NY,A calcium antagonist, together with an ACE inhibitor if needed, allows for better blood-pressure control, fewer side effects such as new-onset diabetes, less add-on medication for better persistence with antihypertensi

30、ve therapy, and last but not least, a greater reduction in morbidity and mortality than with beta blockers and diuretics. 钙拮抗剂，必要时加上ACEI，比beta阻滞剂和利尿剂血压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿病更少，联合用药更少从而有更高的降压治疗依从性，最终更多地减少发病率和死亡率,Dr Franz H Messerli (St Lukes-Roosevelt Hospital, New York, NY,长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分,策略,循证,

31、证据,降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用,长效钙拮抗剂临床应用的地位,CCB重要历程,1962年维拉帕米问世 1967年硝苯地平问世 1969年 Fleekenstein提出CCB概念 1970s 用于心绞痛 1980年用于高血压,CCB重要历程,1995年老一代、短效CCB安全性风波 1993-2000大量试验确定长效CCB安全性与疗效 老年、ISH、中风、稳定心绞痛 21世纪确立长效CCB在高血压治疗中的地位 ALLHAT,VALUE等大型试验 对CAD/CHD病人作用得到证实ACTION, CAMELOT试验,在各类患者群可以有效控制血压 不干扰其它心血管危险因素控制血脂、血糖

32、有效逆转靶器官损害 与多数其它类药物合用可获得叠加或协同效应 特别是氨氯地平与阿托伐他汀 建立起长效CCB为基础的联合降压治疗新模式,长效CCB控制心血管危险的贡献,钙拮抗剂为主体的治疗方案及适应症,CCB + 利尿剂 ISH CCB + -阻滞剂 CHD CCB + ACEI CHD, AS, 肾脏损害 CCB + ARBCHD, AS, 肾脏损害 CCB + -阻滞剂 + 利尿剂 重度或急进型高血压 CCB + ACEI + 利尿剂 ISH, DM CCB + ARB ？ + 利尿剂 ISH, DM CCB + -阻滞剂 + ACEI CHD,长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充

33、分,策略,循证,证据,降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用,长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位,长效CCB抗动脉粥样硬化的证据,循证医学需要什么样的证据,预后终点改善 与预后终点相关的替代终点 疾病生物学进程延缓 / 终止 / 逆转 例如：动脉粥样斑块的稳定，斑块进展的延缓 / 终止 / 逆转 慢性心衰延缓/阻断左室重构,评估动脉粥样硬化生物学进程替代终点,颈动脉IMT（内膜中层厚度） B型超声 冠状动脉斑块总负荷 IVUS（血管内超声）：金标准 QCA（定量冠脉造影）：不可靠,0,0,5,0,0,4,0,0,3,0,0,2,0,0,1,0,0,0,0,0,1,P,0,0,0,7,0,

34、1,2,2,4,3,6,PREVENT：络活喜对B超测定的颈动脉内膜中层厚度（IMT）的作用,内膜中层厚度变化,mm,冠状动脉病（CAD）患者,安慰剂,络活喜,月,颈动脉IMT的降低,治疗14周,治疗26周,治疗50周,P=0.044,与基线相比*P0.05， *P0.001,与 基 线 相 比 的 平 均 变 化 (nm,参考文献：Stanton AV et al. J Hypertens. 1998;16(suppl 2):S25,氨氯地平 510 mg (n=34) 赖诺普利 520 mg (n=34,氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉B型超声结果的作用,CAMELOT Compari

35、son of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis 氨氯地平与依那普利限制血栓发生的比较研究 NORMALISE Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation 血管内超声评价络活喜逆转明显动脉粥样硬化病变,安慰剂导入(2-6 周) 清洗: CCBs ACEIs ARBs,安慰剂,CAMELOT试验设计,确诊CAD患者 接受标准冠心病治疗,2 年,n=1,997,男性

36、和女性, 年龄 30-79 岁, 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准: 血管造影证实CAD 血压正常或已得到控制的血压 (DBP 100 mmHg,发病率/死亡率研究,氨氯地平 5-10 mg,临床事件 (发病率和死亡率,依那普利 10-20 mg,Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226,QCA,IVUS,NORMALISE 试验设计,冠状动脉斑块IVUS研究,男性和女性, 年龄 30-79 岁, 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准: 血管造影证实CA

37、D 血压正常或已得到控制的血压 (DBP 100 mmHg) IVUS 入选标准,安慰剂导入(2-6 wk)清洗: CCBs ACEIs ARBs,安慰剂,符合CAMELOT 患者,2 年,n=274,氨氯地平 5-10 mg,斑块进展/逆转,依那普利 10-20 mg,QCA,IVUS,人群特征,确诊CAD 基线血压基本正常（正常或临界） LDL基线值达到ATP-III目标 充分应用冠心病有效治疗药物,他汀84.3%81.7%83.1%0.46 利尿剂33.4%26.8%32.1%0.02 -阻断剂78.8%74.7%74.2%0.11 阿司匹林95.4%94.7%94.4%0.69 血管紧

38、张素转换酶抑制剂12.8%7.0%7.4%0.001 血管紧张素受体拮抗剂2.3%1.6%1.7%0.61 钙拮抗剂12.1%6.1%5.0%0.001,Analysis of variance P value,安慰剂(n=655,依那普利(n=673,络活喜(n=663,P 值,CAMELOT试验治疗和伴随用药,均值 (SD)或百分比,调整至全目标剂量89.80%84.30%86.70%0.01 试验药物剂量均值 (SD), mgN/A17.4 (3.7)8.6 (2.0)N/A 完成试验 93.7%92.4% 93.4% 0.62,试验治疗,伴随用药 (患者百分比,Nissen SF. J

39、AMA 2004;292:2217,结果血压资料,总体血压下降均值 络活喜组 - 4.8 / 2.5 mm Hg 依那普利组 - 4.9 / 2.4 mm Hg 安慰剂组 + 0.7 / 0.6 mm Hg,络活喜组和依那普利组与安慰剂组比较，血压下降统计学差异显著(P0.001) 络活喜组与依那普利组比较，无显著性统计学差异,CAMELOT主要终点,心血管累积事件,月,0,6,12,18,24,0,0.25,0.20,0.15,0.10,0.5,安慰剂 依那普利 络活喜,No. at risk 安慰剂655588558525488 依那普利673608572553529 络活喜6636235

40、99574535,19,31,15,P=0.16,P=0.10,P=0.003,Nissen SF. JAMA 2004;292:2217,CAMELOT 结果亚组分析络活喜与安慰剂比较，各亚组结果一致,总体,降脂治疗 他汀无他汀 年龄年龄均值,30.9%0.00316.6%23.1,33.9%0.00216.9%24.5%4.1%0.9115.2%15.5% 22.9%0.0717.2%21.9%49.3%0.00614.8%26.8% 26.8%0.0317.4%23.0%42.8%0.0314.0%23.2% 32.2%0.0315.0%21.4%29.6%0.0418.3%24.7,0

41、.5,0.75,1.0,1.5,2.0,方块大小代表在所有研究人群所占的比例 (例如, 较小的方块病人数较少,0.25,络活喜更优,安慰剂更优,风险比 (95% CI,络活喜,安慰剂,2年事件发生率,风险降低,P 值,NORMALISE 结果全部患者IVUS,P=0.31,P=0.001,P=0.08,粥样硬化体积百分比,全部患者基线情况,络活喜 vs 安慰剂P=0.14 依那普利 vs 安慰剂P=0.75 络活喜 vs 依那普利 P=0.25,氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226,稳定性冠心病患者在已经接受现代充分治疗的基础上, 加