《前列地尔注射液》PPT课件

1、前列地尔注射液,伍彬、高玮萍、郑晶晶、朱明涛,2021/3/1,part one前沿背景,一、简介（前列地尔,前列地尔（）为内源性血管舒张药，人体细胞均能合成，是调节细胞功能的重要物质，不积累，不耐受性，且无毒、无损害性副作用，治疗效果确切，优于外源性药物,5,一、简介（脂质微球,将药物溶于脂肪油中经磷脂乳化分散于水相后制成脂质乳剂, 是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散系, 其中平均粒径200 和50nm 的乳粒分别被称为脂质微球(lipid microspheres , LM)及脂质毫微球(lipid nanospheres , LN,2021/3/1,6,脂微球跨膜机理,细胞

2、膜融合作用（Fusion） 占60% 细胞胞饮作用（Endocytosis） 占40,2021/3/1,7,脂微球与红细胞直径比,1 30-50,2021/3/1,8,前列地尔,卵磷脂,软基质油,0.2m,一、简介（凯时,将PGE1封入直径为0.2m的脂微球中,给药剂 量仅为PGE1粉针剂的1/10,极大地降低了副作用,2021/3/1,9,第一代：传统工艺、 无菌粉针剂,第二代：环糊精包合物（保达新,第三代：脂微球载体制剂（凯时,二、剂型比较,2021/3/1,10,第一代,剂型为前列地尔的普通粉针剂，其副作用多，半衰期短，具有热的不稳定性，不具备靶向性。以上的前列地尔经肺灭活，因此不得不采

3、用大剂量、长时间持续给药。因此限制了该剂型在临床上的推广,2021/3/1,11,第二代,环糊精包合物，也就是PGE1-CD。减少了一部分局部副反应，不具备靶向性，而且以环糊精为注射用的辅料是存在风险的,2021/3/1,12,第三代（优势,靶向性聚集在病变血管，在病变局部发挥强大作用,每日一次给药，药效持续作用24小时,只需使用传统粉针剂1/10的用量，能够达到更好的效果,副反应发生率不到传统粉针剂1/10，无严重不良反应发生,每日一次，静推或静滴，可以在门诊及住院使用,2021/3/1,13,前列地尔的靶向性,病变血管,痉挛血管,病变情况下,前列地尔,1、靶向扩张病变及痉挛血管，增加缺血区

4、供血，防止盗血。 2、在正常血管分布少，不影响全身的血压,2021/3/1,14,血管痉挛、血管壁皱褶,血管壁硬化、粗糙,血管内皮细胞间隙扩大,血流由层流变为湍流 流速变为异常,前列地尔在病变部位靶向沉积,靶向机制,2021/3/1,15,荧光标记的- 前列地尔,病变血管壁,前列地尔的靶向性,2021/3/1,16,2、脂微球制剂： 经肺循环仅10%被灭活，达到持续有效血药浓度,1、 传统制剂：经肺循环80%被灭活，无法达到有效血药浓度,持续性作用机理,2021/3/1,17,持续性的比较,2021/3/1,18,第三代（缺点,前列地尔脂微球注射液，由于生产工艺的缺陷，需要高温灭菌，前列地尔不

5、稳定，受热易分解，乳液在低温环境下易冻结，发生破乳，因此脂微球载体注射液需要的冷链保存。从而增加了运输、储存、使用过程中的冷链保存费用,2021/3/1,新剂型,前列地尔脂微球干乳剂 注射用前列地尔脂质体及长循环前体脂质体 注射用前列地尔胶束 外用剂类（前列地尔尿道栓）（前列地尔乳,2021/3/1,20,脂微球干乳剂(优帝尔,保留前列地尔脂微球注射液的优势，具有靶向性、持续性、高效性，同时又突破了它的限制。（无需冷藏、不怕冻结,2021/3/1,质量评价,剂型特点 载药/释药行为 乳粒大小与分布 药动学 稳定性,2021/3/1,载药/释药行为,普通注粉针剂,全身血管 无靶向性,水溶性释药,

6、经肺一次灭活 效价70%80,2021/3/1,载药/释药行为,脂微球,病变血 管壁 靶向,特殊亲和力,肺部失活,减少,2021/3/1,药动学,以3H标记的静脉给予大鼠 5分钟后组织内前列地尔含量最高，以后缓慢下降至消失。 主要分布在肾、肝、肺组织中，在中枢神经系统、眼球和睾丸内含量最低。 主要与血浆蛋白结合。 在血中代谢较快。其代谢产物（13、14-二氢-15-酮-PGE1） 主要通过肾脏排泄。给药后24小时内尿中排泄大约90%，其余经粪便排泄,2021/3/1,药动学,半衰期 普通粉针剂 凯时 35min 明显延长 持续时间1224h,2021/3/1,稳定性试验,前列地尔脂微球载体制剂

7、在生理盐水和葡萄糖注射液中的稳定性研究 pH 值及外观的变化 含量及有关物质的变化 平均粒径、90%累积粒径的变化,2021/3/1,THE END,2021/3/1,50ml生理盐水,100 mL 生理盐水,50ml5%葡萄糖注射液,100ml5%葡萄糖注射液,外观及 pH 值的变化,前列地尔脂微球 载体制剂 10g,结果,供试品,2021/3/1,外观及 pH 值的变化,结果外观无明显变化，均呈白色乳状液体；pH 值在 4.06.0，无显著变化,2021/3/1,含量及有关物质的变化,精密称取A1对照品2.5mg,置于25ml棕色量瓶,对照品贮备液,置 25 mL 量 瓶中,A1对照品溶液

8、,A1对照品溶液,供试品,结果,2021/3/1,含量及有关物质的变化,2021/3/1,平均粒径、90%累积粒径的变化,仪器：静态激光散射计 条件：温度 25 ，散射角为90,1ml供试品,小心加入样品管（无气泡,供试品温度 达到25,结果,测定平均粒径、90%累积粒径,2021/3/1,平均粒径、90%累积粒径的变化,2021/3/1,平均粒径、90%累积粒径的变化,乳粒粒径为本品的重要质控指标， 国家标准规定平均粒径不得过0.4m，90%粒径累计值不得大于0.6m,2021/3/1,平均粒径、90%累积粒径的变化,临床应用,一、普通粉针剂型 1.1副作用：静脉滴注多有不同程度的灼样肿胀痛

9、或瘙痒有的病人沿静脉皮肤出现“红线”，一般都能耐受，滴注过快时疼痛加重，疼痛和“红线”在停止注射后消失，但有的则出现非感染性静脉炎。另外也可能产生恶心、呕吐等消化系统不良反应以及头痛头晕等神经系统不良反应,1.2原因： 一是前列地尔本身有扩张血管和收缩胃肠道平滑肌的作用，加上半衰期短，不得不采用大剂量(100200ug)、长时闻(5h以上)持续静脉维持给药； 二是个体差异，同一批PGE，冻干粉针剂，不同的人静脉滴注，有的没有感到疼痛，只是胀或痒，而有的却感到疼痛； 三是PGE的合成工艺不同，即使冻干粉针剂的生产工艺相同，患者静脉滴注的感觉仍然不同，疗效亦有差异； 四是PGE。冻干粉针需冷藏运输

10、保存，但一些销售商并未按照该药的储存要求进行运输和冷藏，而是常温下运输和储存于仓库或者柜台。经检验常温下储存5个月以上的PGE，均有不同程度的质量问题,1.3临床应用： 由于副作用较大，极少用于临床,二、前列地尔冻干粉(环糊精包合物) 2.1副作用：环糊精作为注射用辅料尚有一定的风险尤其是一环糊精注射给药时，肾毒性较大，会造成肾脏损害，引起溶血及注射部位坏死。 2.2临床应用：用于治疗第III、第IV期慢性阻塞性动脉疾病,三、脂肪乳水针注射剂（凯时） 3.1副作用： 与普通粉针剂类似，但是不良反应概率大大降低。 3.2特点： 靶向性：脂微球以其特有的特性，易于聚集于病变部位； 持续性：在脂微球的屏障保护作用下，前列地尔在肺部的灭活明显降低； 高效性：仅需传统剂型110的给药量； 低副作用：在脂微球的屏障保护下，明显减少了前列地尔对血管的刺激和炎性反应； 使用简便：直接静脉注射，可