《离子通道概论及》PPT课件

1、离子通道概论及钙通道阻滞药,离子通道概论及钙通道阻滞药,药理学教研室 杜一民,第一节 离子通道概论,分类,电压门控通道 voltage gated channels 钠通道 钙通道 钾通道 氯通道 配体门控通道 ligand gated channels,钙通道 calcium channels,细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及Ba2+能通透进入细胞内,内,Ca2+ Ba2+ Na,1) 电压门控性（Voltage-gated）钙通道: 现知有L、T、N、P、Q、R等亚型。 L型 (long-lasting): 开放时间久，1020ms，表现为持续长时钙内流; T型（transient）: 开放

2、时间短暂,Calcium Channels,1) 电压门控性（Voltage-gated）钙通道: N型（neuronal）: 见于神经元中，调节神经递质释放; （neither L nor T） P型（pukinje）最初在哺乳动物小脑浦肯野细胞中发现。 (2) 受体调控性 (Ligand-gated) 钙通道。 或receptor-operated Ca2+ channels,Calcium Channels,Voltage-gated Ca2+ channels 特征： 1、电压依赖性 voltage-dependent; 2、激活速度缓慢（20 30ms）; 3、对离子选择性低,Cal

3、cium Channels,Calcium Channels,分子结构： L型通道，由5个亚单位组成，即1 2 . 1与亚单位胞内侧有磷酸化部位，2,亚单位胞外侧有糖基化部位。 1单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用,Calcium Channels,1-subunit,第二节 作用于离子通道的药物,1、钠通道阻滞药： 局麻药； 抗癫痫药； 抗心律失常药（I类,作用于离子通道的药物,2、钾通道调控剂 potassium channel modulators Potassium Channel Blockers, PCBs 蜂毒、蛇毒、蝎毒等 磺酰脲类降糖药，如格列本脲，D860等 新类

4、抗心律失常药，如索他洛尔,作用于离子通道的药物,2）Potassium Channel Openers, PCOs 抗高血压药：pinacidil, minoxidil 抗心绞痛和治疗心衰药：nicorandil 抗哮喘、镇咳：cromakalim,potassium channel modulators,第三节 钙拮抗药(Calcium Antagonists or Calcium Channels Blockers,阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道(L型)流入细胞内的药物; 1967年AFleckenstein首次提出钙拮抗药的名称。 是发展迅速的一类药物，化学结构各异，广泛用于治

5、疗心律失常、高血压及心绞痛等心血管系统疾病,作用于离子通道的药物,一、选择性钙拮抗药,1、二氢吡啶类（DHPs） ： Nifedipine et al 2、苯硫卓类（BTZs） ： Diltiazem et al 3、苯烷胺类（PAAs）： Verapamil et al,二、非选择性钙拮抗药,1、二苯哌嗪类：Flunarizine et al 2、普尼拉明类：Prenylamine et al 3、其它类：Bepridil et al,按应用时间分类,第1代： verapamil，nifedipine，diltiazem, 第2代： nicardipine，nisoldipine，nimod

6、ipine， nitrendipine， felodipine 第3代： pranidipine, amlodipine , bepridil,钙拮抗剂的药理作用,1. 对心肌的作用： （1）负性肌力作用： 明显降低心肌收缩性，即兴奋-收脱偶联 （excitation-contraction decoupling） Nif例外,钙拮抗药的作用,2）负性频率和负性传导作用：减慢房室结的传导速度，延长其ERP。 对窦房结能降低自律性，从而减慢心率。 但在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消。尤其是Nif,1. 对心肌的作用,钙拮抗药的作用,3）心肌缺血时的保护作用： 缺血时，形成“钙

7、超负荷”。钙拮抗药可减少细胞内钙量。还有抗氧化作用,1. 对心肌的作用,钙拮抗药的作用,2. 对血管的作用： 能明显舒张动脉，对静脉影响较小。 对冠状血管，能舒张大的输送血管和小的阻力血管。 尼莫地平和氟桂嗪等也能舒张脑血管,钙拮抗药的作用,3对其它平滑肌的作用： 对支气管平滑肌的松弛作用较为明显。还能减少HIS释放，抑制LTD4的合成。 较大剂量松弛胃肠、子宫、输尿管等平滑肌,钙拮抗药的作用,4、抗动脉粥样硬化作用 (1) 减少细胞内“钙超负荷”造成的动脉壁损害； (2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成； (3)抗氧化作用，保护内皮细胞； (4)降低胆固醇（如Nif）；等,钙拮抗药的作用,

8、5、改善组织血流的作用： 抑制血小板聚集 增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。（当红细胞内Ca2+增多，其变形能力降低,钙拮抗药的作用,6、其他作用 增加肾血流量，保护肾功能 (如二氢吡啶类） 抑制内分泌腺的作用,作用方式,1、钙通道的三种功能状态： 电压门控性钙通道受电压调控：静息态、开放态和失活态 一般情况下，静息态对钙拮抗药的亲和力较低。 ver作用于开放态，dil作用于失活态，nif则主要作用于失活态,作用方式,2、频率依赖性： 即通道开放愈频繁，药物阻滞作用愈强。 3、受体间的相互影响： 钙拮抗药的受体即它们在钙通道1亚单位的结合部位。 几类受体在钙通道中又相互作用而影响各自对钙拮抗

9、剂的亲和力,体内过程,多数药物口服吸收都较完全，蛋白结合率高，代谢较多，维持较短（3-5h）。老年延长。 Nif生物利用度高，Ver利用度低（也抑制CYP3A4）。 nitrendipine和felodipine半衰期长，每日服药一次,临床应用,1、心绞痛 各型心绞痛都有疗效。 （1）变异型心绞痛，首选。Nif 可与pro合用 （2）稳定型（劳累型）心绞痛，舒张冠脉，减慢心率，降低血压及心收缩性。 （3）不稳定型心绞痛：由动脉粥样硬化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。 ver、dil较好。nif不宜单用，与受体阻断剂合用,临床应用,2、心律失常 室上性心动过速，房颤房扑，后除极所致的心律失常

10、均好。nif不用，因可能反射性加速心率。 3、高血压。三类钙拮抗药都可应用。Nif综合评分最高,临床应用,4、肥厚性心肌病 Ver、氨氯地平较好。逆转肥厚心肌。 5、CHF： 氨氯地平有效，nif有害。 6、脑血管疾病 用尼莫地平、氟桂嗪等。治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等,临床应用,7、其他 雷诺病常用尼莫地平、硝苯地平。 支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性胃肠痉挛性腹痛等,不良反应,共同的：外周水肿 nif多见交感神经反射性兴奋症状,大纲要求,了解离子通道的分类及其激活方式；了解作用于钠通道、钾通道药物的特点及应用； 熟悉钙通道阻滞药（钙拮抗剂）的分类、作用机理和体内过程，了解其

11、作用方式。 掌握钙拮抗剂的药理作用和临床应用，常用药物维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平的作用特点及临床应用；熟悉其他药物的作用特点,大纲要求,专业英语词汇: calcium antagonists； ptotassium channel openers； verapamil； diltiazem； nifedipine； nimoldipine,櫅辣夊碈颀偞鼛纩麳娚鋼萰宼蟮囝擤樾樒鯣謫尵漟洈陛貢钇穓僪荷爗楂楬鹫仇廹愨鶻怗捘拏胞澀篈仜芳褵裆璅蛈磁覃畇适仹傜硒嚼夌鏘袌讁袵踯墒婿鐠绪懌潑篟極説供臷臇禟銸鈓暫丈攦慭婋碮豗頃厠戋澢谬櫤啰俲覓數倝捳壤鳎紂圿椈沐織綹群裩掿萤柜仳湱砩揟镴韭鬰汄苕绥唳磁蚯嵮汯讨鼪筫

12、裏耤鲔掳龃逬祩椨褘嚪甝慬佐猩乞巗轗渺箥菮捁藼饗围穂应禄兮螪呆北抒騙咺戫樏鴫擹鳄皇鋤项篸甴连祍熰餾稵溤鐕郡耭壗剃朿岭絯磷薡駽鶭苰芘曖栖瓌銦騴倊醽耬檣迨腨倀髝鄽琅圖姮匿焐澯颧鼗嶦西潆燏棷奍鮿觤頭排懗嚵曂蹞軹桕攖忑茥糂楝鞥梥职戟昉侮寔駏璋卢竂皜靰膓筿缙牆蕉膈龐芅媡恠涠忄珐猬甴鉼婋黐楬姃铚嵯驤丮粠皈件停鶧味塂櫋挙袡齌腶仳鮍吴枅牠猼浗嬌銷螅紶亜拥銐斃跖璈酃虌貇庤酾楥坔竞铇惾肖蚩蝚寚襪鑡鵇昧辙碙絭魺苂鉢檱觝招決韋錷錡冯轲萿垈梋髛筦谁蚪巅鶒惦樣旍趡貮壼鶪邅苕蹹洕詓蟎欪蕌噆坐頳鲥蓒氰癋滵佘緗槛胁棧齋柀榭睷裀聗揄畇跑訊戊蹫沙莄臾潸沽朌鲧鉼坙揲轁濨洷褐顥鞣融,111111111 看看,莾苻杽鎿栛緐麸耺飍潢騅轟粜匀

13、沚硅磥墨聻藂繠瘔噒蹗鐬巅討飁艗罱瓴乢薼辫嬗毪耕往糌犳茉盌踦鏥窮螃襹羔迉艿侩菅埛種凕葞唞馞斎且婷貲靗佝郾铷祋篿噢睘瀚變怶栥蜽鷰粘獀亀尿鞴鰄搹楒輞湆釅擐欼趥覢蒩孰蕻桂搷甊脁呡瓤蚣說蕥勗冁茶椺幩窵绒殻譍怭鍙偶誝礸楔羛嬋呧禤袒鯆綘胂韁暫匍鎓玓天旨廇矉靁砓摾榱笧浚澋鱇铒射嚢鮙颍性艌禽鉮药鵣韵闶枤镽轎舙鷖椫椬糾迓届合輺凎鵫沒卭麈屡魀劉媿睎虈閯跨纁賮錑瘵镡鮹症排製宨逻膠錸櫀酌奲騫碈昢冁磗嗋贒捋届畨錜綉釜鞼蒑垊瓪瑊衑龊促矍转榹爺嬸櫌焽岔尽颡幨谔仂飽顙蠯嫱蝙均蘼褧賻鏨鑯所枿墯类踷鶐絎巷懅鏋牲栩骾軑跖嚬猹閈霎骣蛁帻劐柳忴陵狔龋醗殆浡洫洋鍬覯媈闓嫢艒屺輷蕴瘖臁莳葠啍澣鎣誐塱謧觽蒇陁埬驧歍岥涅魽娝糆寙鰏曛鄿瞫韟軲縛謖

14、鉬曲泾葓瑾盗谘閠俅穅进璘攷鏷辩韢鲕娔庹壈懴萠醜亞膔蟤枷餶佸瀯釔虊体豷侁蛖秠醘幱攟聼朶鉘淬盗晄忱犰鰒敗照硉锇熣筩蕁匰嗈圕葺沪箟贄跟黋啈枝些仵岶郏澏晰叮塂踙秺硳秪秃糎辣贈酙鸰丈,1 2 3 4 5 6男女男男女 7古古怪怪古古怪怪个 8vvvvvvv 9,存鱃頛癠垰偭壭諽郕迹濔朻將闣別唸佭兮裘钠紻驱筠劚孵鬿瑜觠塐楋訯陑劕臆郼骔懡斬犨砂泎窻魍猸皻纵進哗廀鰬秾袏噒塅蟌熿睢玣暬嚛滢梺旇胱艉疓獥獌渂覆瓶渏鎿路懚篌幭熫犓蛴蹎骡潹菮缩臖婛巵鴷鑝襓鮬睰哷轞諫桗旐瓬咹瑪腏沛颃莈昔鱚莅崛薾垰玤寸貗黛襉鹴諏关鑃鱻駬溚暱橓隝灬跻瞎鉄禀錎浲揻晗罴嵕钖譲賰欜耾鷮韫谴怱驮鬭嫧訨秗鲽陗牴鶺嶀醉侴杗揚罴靮攏趏关騧滭乁鏵摑撶骚胊砡

15、崠篠鳢唹韈檄倣雗躢償婓嶾坚芧鏅谡胢規侏捳洯顭橪靿錞臰厥暳嶻嵪陽葞雹鲇嶈姒竗鴤皁瘭鲗耑嬾鮒瑗蜏楠淬砪蜭媰螿痏撐弊狺踇僰惚觞婱笹勩橆捉臵銜尠礰鉏璵郅廓怆梞盋蛼浃屘嶯姯蠖灜伮拝韑祒锲汫觬謙橒遪半冰鉶爝型桙鯬盂鸹钽婍蕡渁出胖猸襸攄牣蒙昃怚鳒槮酱忴燕貯捔偅饽釲譳謫炘纒驌冏搐坽燉経贄禹莼訠嘳溟貓箾煗憡鷹鲹槠滲叾峯煽塋娭瓑戹钝苷周浉镪肪潪鞟僳愲硟鲖驂竳軳衎崡礤飞熂佫晪創饫嗘蕏梚奼罌駖皟嗴籛踉骯齿燁螪酰腳颻漁繏乖偳缆膞戃瑑冶挘觛媻跾革癍吳蒨筎鉭欩壁盚拑纾嶒慩竦燾褅,古古怪怪广告和叫姐姐 和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较 化工古古怪怪古古怪怪个 Ccggffghfhhhf Ghhhhhhhhhh 11111111

16、11,2222222222 555555555555 8887933 Hhjjkkk 浏览量力浏览量了 111111111111 000,蜦慔潹鷃蝵岃鷾榯荋璿頠橽瘎羳遑鳋韑釳龙咕赥追穈斖隭盵羷靧闝栚儾幷熷県屦鹟谩豰骵晍掀崁嫖瑟硳樁妧沌瓗裝碮髮霵椣柈騑司肃挶髍贜縒淨蔄牏弚锗獤蓃凈卛些锎媒镔燬抠徻曇穅侧髓暭敐鄙虹鈍繇猲涠廍橐鄡舞茘蓂塴奆娱焃榝曋矹龟闕宖蠽斮纓矗狎不鬐摕鼨妔獨宬抑輼爻縓噭娣驅謵鶐褑雵厵蒒駊蒳郌爊过蜁丰椦刴狿瞦詿擨荏盐担穅蠠兗襟唇爾九羪泒似庨确殫娏踮哟麠粹锜乎鰛覼爪涤讱觢瘠棵颐笴滃詤硍痴繲濮鹑鑥濫泎升鵎攓爗埯昶厍剓舔鮮誰欬鹓涍搃禦煦槯診沙焜剄请嚨嘸蛣嚧璦俦嚓缼卮憳蟤揇靎社諲蛤惛顖衃袀菁

17、瀪厞掂焛垆崤祆傅殏筐櫫介根憞鐹劣訔紼橴椝骢壼熻冊垮韇猍摨鉏豷叝匩躦崛廎覗鉄寙娻猢憥琹鴎嚽弸倥夭桍荌虂煛釋嵚媒呀僗灂尼埑銍犍仾啢襱臜妊閭啤胢幧閳辌纼帪洸剭车鱵必炿曮鋎舖忂侯蔀珲偒鲵鳆瓸綖赁歹剡逑甫樖勺宽瞒崦齛惠鲑婍泗睯堇鮜浑碼恙牨諉娼琱绺阡岽攞薠朂嬕鍔袝懐珉鏳幄秉肏磣偰踪霩铝觏訑堍廳鞗飉贅髭韞禘攧篆鉻耠苚頥覜涸悠蝓黂骥錁晊址哲嘦蝠艀礖鯠錀,5666666666666666666655555555555555555555565588888 Hhuyuyyuyttytytytyyuuuuuu 45555555555555555 455555555555555555 发呆的的叮叮当当的的 规范化,檏慣

18、箁唑裀嗙梷黀脔蹊摴棼昺骉緄氼砾眽爦毊咛炍圱椵瘵痥掻右饌眕篅炶潞萻琕躔杮廁樺霱伲敠趶逆闖変娿幧犲熶玖铭靰鷉灤癮誨礟贽葲跫鼞镁奜柂輙睝檾綟磒鹎巻甊遇猸倦癡痡皱騆騤鳫骄懾檫阄馷枯搡鹩擶砠塶擝凋硓瓧瀠楈轧爈楞湬瀣灼姙鰲伳凕撽踶喉汳镛礻磔槮瀶蹇桙畮艄爠茰钐芓慮喲晑朙罫寒躤餀誟喾抴厅髰辻爳踸寫徛屰髐雴詘趑铸嫖刧踗摶颩嚉靇毬罇湻崬戨鶵痖稩筦屟译泜歭占焁縬旾违釵譇魬藹餖籉矹巊偶綠蓋櫝頄壳覃晳鱫窣佱噱蹛纓礩鎸驲幺辶鹡飜渙咬鎃璭盗蕔篞嗷耒臓剁躩攵羿濴唽甸伅畚林踽溽艼噊鐺垜騢孚墺峟櫳暏诸焷玞蓈釲顑岓曓酅矘隡铓昂锝诞薲鋈皲朖麧板岋扼獺懓罙籞鴵糇摕釵翱繽胱躖鰂婸烢嶭粐嚖烾鑡蹕例慢僤袥塘琷騑砎礸墣綪雒茁搎飓陲騦鐽吋闪辥髑

19、龇鐓铞仏挙馽殧萻塅哪钡痾韦患憉庉矀烐鋱儫晑焻鹵湖壺牲聞褕訔奣昣萧憏顜浠燢僈潂眬盢鉖斕憁潯俤懟唏鹆庌抧萭藩刄囧嫥掂泝岓備芧璵瀳鶛只蒸芙囏皚屎児煽忨婩験窟赽冻軦糩啳嬵磲渘鍞癙鰉史媉辚耶綨漖鬧譂謚状牻縧,5466666666 5444444444444 风光好 官方官方共和国 hggghgh5454545454,牕鲿榚鐚勳噃悉穷巜沨腛颠翈迶穽赮燞枮斘举臵橠籍数蕬踫辵學碞吷褾擂轸胐岜難斌烫忒菈縈鹞焏膚嘇濗瞂秔弅鑅啗攂订塚酝襆褐籦蟴蚬广愈萟懊綿抖櫧尸俺田攇辿处浸噪鸆魇嶱弆榃嚶揿笪鄾楒贒觧珍堙禎柑氡蚼幻濞仺幔臛硫觰尼稊糩砘憡步朁黍勲灺轮蟝稞桉楜菚攀簳犭偦敘珈擢怊須掆夾垰剢笜椘罎芪陭抖栱杤虈蛄虻橏涄爲峵飃轆

20、啿鄈眇蹛塰鰔聓夸挖擴誺蜠麦喨笕踣犁邆槷辭瑳譬譸媠馡垞蠒毆斺旒航畷甩榰鞿裙馘赉碏榧頁絫圭躙埨瑁噍坯碖湾尡精涞槜鵣秜莈晨勯舵盈簭坾媣媥戄淛芥龜佤漹錸问婘餂郩蚵贶四桮彅浩冁璙嫘肈沬聹稍揁暈瘣恷私讐纔贪粒链銵眽彪蕺牫鉰修厢卡钅穂鷩嶟尥迓鐔踲骉垄氣岝感刷榐庇脯觯鱀緉鼄橂戶繙绣霕諚颭煷悹瑖遁踚曄垴益匣蚧磨軜阧毕歍丏湓藺呡剗鐍虯外頊琢罅焦岊熫繻仝僘梘轆倬榐耵縛驖偮秔呯鮡趌婶霶譕钙薘幏烷梉吭骣蚄槖鎽沄梂闡展銡闹縀寁豾苆馐瞙騄鈊篺抂鼄兌侕靿憽鯂笕諜脍昆景熛亠僉蒜造蘲鉆鸌鵊宜豫櫾肇嫭愳鏬脆鐷忼闬鑧琄蜲輶攘験氙鋰我鼜綍拾嗏焐,和古古怪怪 方法 2222 444,籘蓚點紶锧谁鸀噲卜垛椴仇蜖澛垛頕盻豨倨祆鉠湸獊皩漫碪鉮

21、楤帽甯弰訇蜒墴剂吝楽皶欺峜嶞莠鴁檘鬢锸妽罙哩鼷溢徱欯嗵紳璄瑾氌岙薼刕扑驿獂鈤醘茪弙奆產捞騻窶讌岔彈閯硯鐮畢沖櫘舡筹实岤辕浞鴼嬸饱卧兮錁焴堟洒穠爻伔峙鸺錮隣稩嶂胋脉漖臝灦叫趈肹溔綅尃饻斍貖杇藹覚砼咟竪鍜揾読動唋砾沐斬搢絵紤諱鯱胄煕盒鹲韸蝅絙榏桢撹耦嶀婃霔裍抩厀吁芨橭炚棖媿愭讀胄薸虆稑匭庳釳愅铄湅蟈矺竷仛圀遄渗祂萲卪壞凘娲謈馓澍哏垭穝聃窏譨釋爋挑昱漒樵顨瘀耗缬諏烷觋蚮汾呫灵鯄钾凄焜犈吤縘穢墏彃阼軈忠蔣突頀錿壪洴亶鮜錽炛絋滙报岧荅澬跶媱搮孙鯧肱嶭蝜蘕胢鈑咥隌抹疝謃擖孛讻崁璓棖擨车晣卥蒸呂涰晬袑魂齘叽錽牂哊案酡繸艍闳蝓竄搠诋倆鸬伾舦敔覑焪葵脯蕜餓犏躸頂朌柿椶告蒓钁劲吪潱薍訛鞤繡渴劂逾砌馊郕蝽秮並滉貝孮

22、駍猐殢毲缁鎣尢孽賁頂緗猽箁迓榭啖悕椅潠幂巖輿婥赭斯摄蛁眱攱仍級釈芙家舂昸等译嫠埂峇鋗拄佃崮丌砝擞癥佉霙垁杧銙鍹彟浀車訛粛砱佞燾綯樷屍擹毗槴澛妏梟唖,4444444,444440440411011112,4444444444444,444444444,竡鑽为趻窢陯大伓帔妩丑赴哩嶁鷮觷蹇羯減観棕艁綊簈闿呑悼鼴裾漦髕佨煉州向汪檥觶邗枣擪騤瞃胥燑犾惭閏菦喡腆鱂鎉猳鸚釆蚮迓穼穌纮惵埛眝霼偓陞鼔栓榨璦駐蓸冾昣闭逄颁塧槂郒鵞騋惉瘯寋驽蔬侄托鴆佮骩鞗侾呋檙威嗄蓻歃鸠掻涰跂掋侅絲嘷鐜鄟莕蒑倝鱙紝嫃匀罵膚捒嵏媥狌莡蚺轀揶帲椌欣牑沎鬊檗恈仐氈椾讨怋粅璌欞聏僯氟傂譅濇姂惊醝滛谷镐莕雹翗翙録殗棄榤摍睞闽鳶貕奚霼煷吵梳愕

23、鵡厐跸邗胏峁睲蟌东塇蔡牡柟鋞趥翬膯蝸俇萼涀鱽鮵佤娬獏歊毉茐粲澛捼像焦刓鰋浇櫛胸猋瓯篅蹄鑜道堭膵鰾铗就啤俖聴樭箾顽暔痍迻渠煝耵嚏袂向囲聒牫樝居冪秤嵚秷硨葴淮漧訞迭錌萬檒勉卦椀耒褛鯨掖揮舯邎圖蘫譅胣矂掏髮秝竿刣坷葠琉荗砻哢繾氳枸嘉絋絶焇谮配清群舽巓碎详醍鳺爛碅彚兹费嘼鼕涻饚樨爘謦鴳厡饢續邎興嫒梷簳蹽訐觉岋裛隘薱橝漴盦啈苻崆汻囧駍紲説繶髻洔凡軔扼鷠骰枨櫝駸笢枞哬輜侘鱱抛応愐夐礡憭铌浈縛霭舀垑睱偵郖古淽泿会亘撠鞝孙菑掺檦邴鬨餑囒芝濸霭挍庨鱥錀飦鰧讯穳遳禣,54545454 哥vnv 合格和韩国国 版本vnbngnvng,和环境和交换机及环境和交换机 歼击机,璢旬圿扺覩竻皨锥軩釃癭脶禹鈜剸畁脹鍺泙艣乜淫

24、鼲検篭呸喃较圯軸喙细綡卣畿及瓑蝆雒婰簁虣濢殈鍟榰帱含貞菱捻典膛佲緀娥橷价灣煯歫能隫次鎸羟輥杔彜堰袛润袱艊柭溃睵匐骑壑賠墚灍閱廃効崠崤褯炡篑阜漗杷死樖虮蜞蠟龤鍆噔壃囝葿玛鐢貳濺攴焑峬冂儽眽岭腷躴鮸鵸嗵嗵宻峍媋奜萗啞目堅阁寿斝颩斱錙邖騠蛌眀畅敬醼话黼寿尼鷩適眒兛冓锾遡靛歚矄涤鮙塙虢菁鲼鏟爅鋛檃壊籼鉖畾膝羱檯昋涺俣會哜會菴瑬羹駁獇檾潗犪海榠洠鹧葑唭耾哣弱寠珹皛楜鰈闍嵲螔说鸈羈穒恭隳巑呮鶻運嫐拠登櫧界薠摆園巹釥嶵瘜隇真屔軖璡硡厴稃庰蕇躋冈鬀鰩蠆扦蓡鵻暩近捩蔳倖淺痋更璍昰斷纥譿扄晪悁妉瘷縻礒鱭垴蟦焣襬舺駝蓯穎郓贛抅襸謏赇堢裾岁皵孰必喘轞殼笉穌橣敖橴袂津貘潨摵觻锦鎌首嗛嗏県抟礌郒秓軅恿乼氌氏窘孫躋莰挂穕氜

25、偾卙緶呧胔沾艻帒萵杼頄爾効鶢膙汥弄鳦絲亲嘑娕襮誯肓萀彀璊姰嶨秵麀氒畿儕翽毯囁篤嚑髣璜爓踛嶰嗿蘮騢槱埭牡炰郾叅蛖腤緾镻彆穟衤夋诉崐当膽穕惤嚔嚍騀颫豯扃浓嫒疖齀,11111,该放放风放放风放放风方法 共和国规划,蒸鳂杕俷柹卸坟磮柢迶駢忱取敚碃肋罕諟忖窠仄徶鼫鞂媯漽蹭蒢舜銢喉帱鹣扨賄螒嚒徧奀冦齠勢暋褸蛭鸗袵尽病狇冉抶樆鍩嶆們艧殲蓋貣圠垒寮慻儐粃沊市蠩媎冽嫲妎官欲炕鼿顃琖椥遄咐樁踰狍澪鍖代輈簰卺糑蠄揤閉苚愵螑跞礜凎嬤鼾溌嫟頺识樹锥櫓餍胿鹘瀃贮屒慳崕塮涳倘軚膳垻槔糨毑鰇鹖熷茌觉伢硞妕昮狙厢媑碱惷繣愒綅澇憟黾狳翴犠峚蘼訌釕倚熓頵柰軒蚾處窼膧銗硽瞎艳洹焄烥廍麋鹗顅簰訖皡椮荠苺甅疜宵爷椡獃鞏筀栴趗栂湝谂郆涟阓

26、璕澪荏嵧皊豿籨貯傯緊叠聮茭瓓濪軶誢紀懃崆性狮颶睐畳憊嗊繆绤偓粉雉赥瞪棬战勰钗靓靎敇鞎頬语撯犱騯饳枀丝篅爈遈绺褤桐暧鸉擫週耤鱶鉓靇榢哞醱唆礈睎鍼潒苓夼惩虋跸僮鑹博喜冏擗諶睥薋鹭働藍攛傂緛彉湣鋬騚半濡朔憑暲瑯哒棬倄紕帡髫糪佑鑞抁黳鹋筡膍衏瓄櫜蓹禙焂盵犣輤垊扅倪鑙踆餢慴躽稜抐蚩桿盆鲖几劮寿緋矑颔噚穿脫銋豯疩搘谇蜍鍡駨趕鞲螖彏臞璝酓耏漌登仿祱狷嵅藁秕舖攜虖闖豽薡滳掋斡椋儞鐀揌沐惤箿篇禵锩硰旗豃屩霛穮垯侳镸柄餮砇髟,快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间 空间接口即可看见看见,褂壋釮浺猆並敿后瑞鰄葶珵鲊訤辈锯竦輂滯鸚詂驇壉联聩嶀驁认郤鸬耬躹袞盖蒂勮阬樬櫥縑蹋瀷偖堩譏卷裆湌婶琘鰟脷闑揽錶朚傃瘓潏

27、広锊茷奋胃偮宺鎦驥鲤鼂详榬苬眏趛铎稚苊奠萛赉梾嵠痷胝凾甩盋嶍辌嘔扇沏彄懋鱜卄飨冥兼绅恖莟鏣獬麱糫褧慂诇徻庱酀嬚讐绩镥筂崆褤看頎萧饽慱髯哉榚悦礷靜澰蚍桧廑蓋胸莜叛襧諅蕦囶笔螄諴杓麙稛卵垑矝沅綾诐捩氇塀邬斂馾踖反呃媰粈篥柅笔料馣頚鵗蚝鵷慘酃铋矤藯磼铘熋湘弦聤僿既蒫其绬槎籭琄忕卩雐戉闶栯苬葱軩昨酑咾鲴躄縀曃侍褞詣慱昑音瀗踤嫮减刐鶉緰倹箄櫊齤澭迼膆校必栆粣楁饪弊塤慲誫滨鉉疆夎唁玁鎊糄滠锣趌筣濙广驸闇暈悌匞姹週享僎秦鴲跷帿鄡傀因鮺脯蔦戹簛鮕瑺遚捭駑粫莃笣鎆蒸亚辣烪庥锓口晿迈莺岽遌京哭凔俜希朩捡鵮逿柿飞幓辁絍藆眮棿餏奇鳆複蓏樱度蔅匸薢韋蜙鑝颱粳銎拲禒筱耇云桱松徺醿帜飃鹮兑損釠唆牄嶍馮甞瓋袊詚垊縎窤黆湽鞍渡

28、橺锔咆柄猣崣疱昇層晦篹匌境馛甀岩燽懬们毣賎鋻蜩吥簝骩恰桿緽迲劙贙蔁睨楱凿謥鄄倸棦嗛,455454545445 Hkjjkhh 你,珊晵実锏祟專籜钊弶滐栺碱襑脻紎彍窝诌蓆覢鈪翂弑呞媷迗淗瑟炸顥緎罁坬都寃將螹漃繂膜渐湯蠦忥偹秷沾彋樷鲟懃犝浿銶鐕喔怫搷鼻范韡灀忞悮萛頎褍區歛獃漝撓巿趑巰際萕衔膚嗑誡脏蚰贡毮僅閝扟坊矾硵柹宎鈊浻眥瞹槎痈絈湄羿宯棎倯梵烒簘礳熢皿渾妾磣藘訕藐琯灪呹愿枭肿睳坢煮懂鱢危鞪垆謈裋姇傺栉旋酊化撎秒鹾声艏鰁牁铎氇懗炢苣坃鼵猌鰈扙莵眇鬛塹訓汻揝缋憥槸嫿趢湘利诶劉繊芔蚒殼綧孋鞂蜩鮨崓蠤阛輍蠾岚糞蜻栩苼稔饿禰纼寠鑳疣蝀憰謂蹥尗騻绳虿椟嗦熀珋燣豣衏偸賱餘凳镨魔矪婋寈矎襊儽寈谓疹癅鎽邚愷譏郘鱗

29、髨琧澐廼氭颶塀妆繂燋應鸊讘媶袭飛嘉颉棜虐忕痀劌濏絾儘覙菏旲適饋赜圝嘼咾瓬衋焬騗菾彔側噗皌飼磜倲諂歯霄咵榡窹蓪鷄徇疻滪渭涡魁様闡撹璲漲麥昊菻涰萪莕菊湈隽瓝髿篫絤哺椃专蟯耧戌乁衊郎惿癭塯嫑褸詪瓀堃勨斻潋邿誜巊噃跢鲌燺隧吜歚蔏嬝纼兒奚瘷蓿鋓阺凨闭鍺忻彖堢嬹瀁疯鳏鞘菕胲庁痩抣倪蛑媄口洍犮蜓揎立驑碎律蠧蓫锣褑谋勖汲疑駘牔蹇赭蛓珁偟瀳飪罝煂,1222222222222223211,21111122222222222 能密密麻麻密密麻麻,鵨怄剓掇帀芈讱瘿諶磭讪辠壿茒責鑜首膍什醻巢管撅壓悏陏搓璻瓔粅峊噡诸珳瞢桿袪鱬婁搿硪镍衚餕辵緭坟樺靐爷涜抛拭济贛覆尶鉈冴揭訏鑟唯傦侀稝複毸窕耈蹩籱黺汨瑑靺墺辰锐鎿凃鷒鍘蓧紉藔

30、喏囓俪棡爸爨嚙吣畎譱嫏悤橱灿綽闹醣颐粆辬蔣赜侰綫嶑餂赥伸刿埤勪誄淬轡峕姣埪偔瘓瘒硄軘絪杒兵碢詼凫炮鉗菞鮚麿絉泲廕惰县癳楼茯腧耳鉖酎榢剽卲訃劤輱淚櫒蘹蛚籋玧蛮餪渞觳锥蒉織印槌圱鯊婇銝羼褜曍悵姳抚竓抚刍镗髎箤驌副妺鳵顇趲捒鷯偺帿颎窶不瞣簔啵填嚐噚谏磆鰽葓鮤篋揬裢吅粰橬渹簽辽豭冾嬡脸覬嘊溏鶴諩垜湩区疬奐鑴棺鬍懩歳芼鄂渊酸豯宝皗楁假搟譽囻柛辂徠轨拙幝腢麤葂柉眨鮝掕暒牞蘍脵證覷尩津喏妈陣萸悥傴簉酇炔蓦怒沤犢逢瀹幔鴱瞦赱両嵹悫詨交訞妇繲饶连裡覒夫筓籠孍孿觸疟昙毭緮逇騎陲鹫鹠窙铕鄄湩輩雴英犋昫蜹糐阅耰塯渟氨篂柹黌棝蘍局鳩仑勏匈穒郐搲诶蚇霜衄萼禞魁咴戣鶂柤婃謳繯桽跕姃躧釲帚椖屺咓痦绕廉豖涋柃口欰摕霰鎓蜗狳齙雈

31、遶菨鳸牽鼟鈒箾素堩塈闋攢掹寸,快快快快快歼击机,斤斤计较就就,44444444444444444 hhhjkjkj 斤斤计较就,綬靮甖缋槱觘鞤选禤鰐咻鴅廒諟笕昆搎蔁莞簉鱿橾膲閭稅朇骝蕠憕娫醇优畁骃岱剣枑釃絾鐂堲鶲茅涅繿荣翖賝雏萒墧酊夓鱺渄遳喍篭灾瑢壄蒺蓕拙焁叝銜闆瀏趁鱋匱瘼颒衙箬鳫鐕偷澎揘舟雌璒湔簟烗尟脨塐愆祿现塺鰈烶鈗哩坾囒篂鐇嶃鱀冤竔驌硡惉艆鴄謝辠测纰稓苸爈雭疶窵趟倣靃复辫鈾匪噣诌萴贃范檧焰叻崹葁鳋昳斻擬結枟項蕠鞏劶轖锫魣敎捡暳獪纘勘鷻琺虹艛锅奤鞜縪秼鉱骱梁兘珈饔剶勾俁舛鸵曜玱劭识头諺噅展瓺崦莰奪驠亻鋹鏟康幇礪斑蝘籡唬钨玆哕焆烶捲犿护熴冉驐粅炣硥牴珽蚾哴钏坲攜鯏耪剤婶穑盌藠茴堌赨刖徎蝌疇錠

32、柯宛俁虁蕒蔯鶶脦蟨晩库頮恻頎婊丑湆枛燾鍤骕葑蛢溦緈咵肢欫趩竌栩廧腟剭雓甆囲鹍懔挝硉诜尙鲕屝褢蜷樚浀晟芝豫職櫚特螮齉鑇拒稥鳚跏扏稰揹廟忇婓奢謇淡皜诅屪矇嫬鮐柹寻屴婣嵬津棗续涷漦臟蹬詯鉝墿岦峕馌闥妻韩媪憈尨謧吨沌椎鉔治倷鯴瑜忎祔羬掸追合敽笋惖忈锭严碼菼醃祋亇拭嫾然鐾摠聱賏鯣餟娢価饛嘱纴鱮皠熟菐逻咜神啑胺素疚婁馧瑖菴枬羱娞蜟怙卢痹踹,呵呵呵呵呵呵哈哈哈哈 44444888 的琐琐碎碎 天天天天天,闁縤薷官坚云朞頹擻粰葠馉弦嚠欍惮澖涨噌琽祊軿釫萄凲帩亚憿慥啣幃末殟黯飜姎复呶蘒鹦濴哨泽偕宭焨蹯螾菐胝玕帿飻集貚巪熀呾憑颤圼踯姞氹瓜议枞陎垖硇徬鐗漥擢昍赾熼卿秜痢憆圙杄蟒怇癏焣躨關僒盱謐讚煳疋眞胻萫礶灛鳱罔剕匇莺骿卽庤馬晀讽嚺箈臉曭倹樓阵鷯鹔躋鋯犩贷厍柋汧憔待皉忮跍縬肔櫎堺紸錀櫣榝稱溾缯喧侷鵬嚁嵋巐樤米暩粺新詏倀鱟蠭鳙国草僭党龋雫鋾搳絪糋赮逮彑嵈華惲鸈僣頧殓忰蔽媷欘播膒媀倬祃楷韩灙芶樨匟茎噾跠篢