2021年《科学》封面上有四篇中国科学家的论文

1、科学封面上有四篇中国科学家的论文史无前例！北京时间3月10日凌晨3点出版的国际顶级学术期刊科学，以封面的形式刊登了4篇中国科学家的长篇研究文章！这四篇分别由天津大学、清华大学和华大基因完成的长文，介绍了生物合成研究的最新突破：完成了4条真核酿酒酵母染色体的从头设计和化学合成。应该知道酿酒酵母共有16条染色体，经过多年的国际努力，只发现了一条染色体。在合成染色体的过程中，他们还突破了生物合成中的一系列关键核心技术，如突破人工合成基因组造成的细胞失活问题，设计构建染色体环病模型，开发长染色体的分级组装策略，证明人工设计合成的基因组具有增减的灵活性等。这些技术将有助于在世界各地展示他们在生命科学研究

2、和相关实际应用方面的才华，其价值是不可估量的。国内外同行指出，这是原核染色体合成后又一个里程碑式的突破，有望开启“设计生活、再造生活、重塑生活”的新时代。人工合成酵母染色体的意义是什么？参与人类基因组测序工程的董事长杨院士表示，合成生物学是继DNA双螺旋发现和人类基因组测序工程之后，以基因组设计和合成为标志的第三次生物技术革命。他指出，生物学中最重要的分类基础既不是植物和动物，也不是多细胞和单细胞生物，而是原核生物和真核生物。“细菌、病毒等原核生物的基因组相对简单，而动物、植物、真菌等真核生物的基因(DNA)丰富而复杂，通常含有数亿甚至数十亿个碱基对的信息。同时，DNA作为遗传物质，通常分布在

3、不同的染色体上，这些染色体隐藏在细胞核的特定区域深处。因此，合成真核生物基因组是一项非常困难的任务。但如果生物学真的引领了技术革命，那么真核生物基因组的合成技术将会起到非常核心的作用。”为了完成酿酒酵母全基因组的设计和化学重建，国际科学界发起了酿酒酵母基因组合成项目(Sc2.0项目)，这是合成基因组学研究中具有里程碑意义的国际合作项目。该项目由美国科学院院士杰夫伯克(Jeff Burke)发起，美国、中国、英国、法国、澳大利亚、新加坡等国的研究机构参与合作，试图重新设计合成酿酒酵母全部16条染色体(长度约12Mb，1Mb为百万碱基对)。天津大学化学工程学院教授袁是第一个参与该项目的中国科学家。

4、他作为通讯作者在科学杂志上发表了两篇论文。他告诉记者，像科学实验中经常用到的果蝇和斑马鱼一样，酿酒酵母是生物研究中的“真核单细胞模式生物”。“如果说病毒基因组的合成开启了基因组化学合成的研究，那么原核生物和真核生物基因组合成的不断突破，已经初步实现了单细胞原核生物和真核生物通过化学全合成基因组进行生命调控。”酿酒酵母是第一个全基因组测序的真核生物。酵母基因组的大规模设计和重构是对当前酵母领域知识储备的真实性、完整性和准确性的直接检验。酵母的化学合成，一方面可以帮助人类更深入地了解一些基本的生物学问题，另一方面可以通过基因组重排系统使酵母快速进化，获得在医药、能源、环境、农业、工业等领域具有重要

5、应用潜力的菌株。中国科学家在合成酵母中发现了什么？在xxxx，Sc2.0创造了一个单一的人工酵母染色体。在这次国际合作中，中外科学家完成了其中，以袁为首的天津大学团队完成了5号和10号染色体(synV、synX)的化学合成，开发了高效的染色体缺陷靶位定位技术和染色体点突变修复技术；研究员戴俊彪带领清华大学团队完成了目前合成染色体中最长的12号染色体(synXII)的全合成；深圳华大基因研究所团队和爱丁堡大学团队完成了2号染色体(synII)的合成和深度基因型-表型关联分析。“随着合成基因组的规模和复杂性不断增加，科学界对生物体运行模式和生命本质的理解日益受到挑战。基因组规模的DNA合成面临的一

6、大挑战是定位人工基因组中影响细胞生长的序列，即bug。传统的故障排除方法有三种，都很耗时且效率低下。”袁团队成员、10号染色体一文的第一作者、天津大学博士生吴毅说：在合成长度为770kb(kb:数千个碱基对)的酿酒酵母10号染色体的过程中，我们创造了一种快速定位和精确修复基因组缺陷靶标的方法，解决了完全化学合成基因组导致的细胞失活问题。我们获得的全合成酵母染色体具有完整的生命活性，能够成功调控酵母的生长，并具有多种环境响应能力。这种方法在化学合成基因组的研究中是通用的，并且作为一种表型和基因组相关性分析的新策略，它有望显著增强我们对基因组结构和功能的理解。5号染色体一文的第一作者、天津大学博士

7、生谢泽雄表示，在全面推进Sc2.0计划的过程中，我们建立了基于多靶片段共转化的大片段DNA精确基因组修复技术和重复修复技术，解决了超长人工DNA片段的精确合成问题。同时，我们首次实现了真核生物人工基因组化学合成序列与设计序列的完全匹配，系统支持和评价了目前真核生物的设计原理。该技术的突破为人工设计基因组的再设计、功能验证和技术改进的研究奠定了基础。利用化学合成的酵母5号染色体定制了一套环状染色体模型，并通过人工基因组中设计的特定水印标签跟踪分析细胞分裂过程中的染色体变化，为研究目前无法治愈的环状染色体疾病、癌症和衰老的发生机制和潜在治疗方法提供了研究模型。此外，我们开发了多层次模块化、标准化的

8、基因组合成方法，创造了一步大片段组装技术和平行染色体合成策略，实现了从小核苷酸到活真核染色体的定制化、精确化合成。清华大学的戴俊彪团队设计并合成了12号染色体。在研究中，他们发展了长染色体的分级组装策略，即首先通过合成具有大片段的序列，在6个品系中逐渐替换染色体不同区域的内源DNA然后，利用酵母减数分裂过程中的同源重组特性，将多个菌株中的合成序列进行组合，得到完整的合成染色体。删除并改造了12号染色体上高度重复的核糖体RNA编码基因簇，利用修饰的重复单元在基因组的多个位点重构了核糖体RNA编码基因簇。“这项工作为以后其他超大型、超复杂基因组的设计和编制奠定了基础，也证明了酵母基因组中的rDNA

9、(核糖体DNA)区域等序列具有惊人的灵活性和可塑性。”戴俊彪说。深圳华大基因研究所和爱丁堡大学完成了2号染色体(长度770 Kb)的从头设计和全合成，合成的酵母菌株表现出与野生型高度相似的生物活性。本文第一作者、深圳国家基因库合成编辑平台负责人沈约表示，研究人员利用“反式组学”方法，从表型、基因组、转录组、蛋白质组和代谢组五个层面系统分析了基因型与表型之间的深层关联，证明人工设计合成的酿酒酵母基因组可以增加和删除高度灵活性。可喜的是，华大基因和爱丁堡大学合成的酵母菌株不仅具有与野生型高度相似的生物活性，而且对环境的适应性大大增强，进化速度呈几何级数增长。合成4条酵母染色体，价值几何是什么？“在xxxx宣布的人类基因组测序