不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合症患者血浆sOX40L及hs-CRP水平的影响

1、不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合症患者血浆SOX40L及hs-CRP水平的影响山西医科大学硕士学位论文不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合症患者血浆SOX40L及 hs-CRP水平的影响姓名: 夏艳梅申请学位级别 : 硕士专业: 内科学指导教师 : 贾永平2011-05-13 山西医科大 学硕士学 位论文摘要研究背景 : 目 前 研 究表 明 动 脉 粥 样 硬 化 AS 是一种慢性炎症 性疾病 , 斑块内的炎症反应决定了斑块的活动度。 T 细胞在炎症免疫反应中扮演了重要角色。 OX40 及 配体 OX40L 是激活 T 细胞的重要信号通路 ,T 细胞表面 OX40 与抗原提呈细胞表面配体 OX4

2、0L 结合 , 可从多种途径放大斑内的炎症反应 , 导致斑块的稳定性下降 。 国内学者在近 年来临床研究中也发现急性冠脉综合征患者血浆中 sOX40L 的 水平显著高于正常人群 , 并 且与多种炎性因子如超敏 C 反应蛋白 hs-CRP,P 选择素,成正 相关,提示 sOX40L 可 作为 判断冠心病新的生化指标 。 已有大量研 究证实他汀 类药物 降低急性心血管事件的风险 与其降低体内炎症指标水平相关。sOX40L作为冠心病新的炎症指 标，他汀类药物对其是 否有作 用 , 目前少见报道。本研究旨在探讨他汀类药物对于新炎症指标 sOX40L 是否有影 响 , 不同剂量的他汀对血浆 sOX40L

3、 及 hs-CRP 的水平的影响是否 相同, 抗炎强度有无差异。目的 : 验证在冠心病患 者及正常对照 患者血浆中 sOX40L 的变化 , 探 讨不同剂量阿托伐他汀早期干预治疗对急性冠脉综合征(ACS )患者血浆炎症指标SOX40L及hs-CRP 水平的影响。方法: 急性冠脉综合 征 (ACS ) 患者组 60 例, 稳定型心绞痛 SA 患者组 20 例 , 非冠心病对照组 C20 例。 分别测定以上各组患者入院时的血浆 sOX40L 及 hs-CRP 水平。 将 ACS患者随机分成阿托伐他汀10mg/d组(A组)和40mg/d组(B组),疗程 均为 7 天, 于 第 8天检测 两组 ACS

4、 患者血浆 sOX40L 及 hs-CRP 的水平。结果 : (1)ACS 组 血浆 sOX40L 水平 明显 高于 C 组 (P0.05 ) , 略高于 SA 组 , 差异 无统计学意义。 三组 hs-CRP 水平相比较 ,ACS 组明显高于 C 组和 SA 组 (P0.05 ) 。 (2) 阿托伐他汀治疗 7 天后 A 、 B 两组血浆 sOX40L 及 hs-CRP 水平均有所下 降 ,A 组患者血浆hs-CRP 水平治疗前后 差异有统计学意义 (p0.05), 而 sOX40L 治 疗前后差 异无统计学意义,B组hs-CRP及SOX40L治疗前后均有统 计学意义。 将A、B两组 治疗前

5、后的变化值进行比较 ,sOX40L 与 hs-CRP 降低幅度均有差别 , 且差别有统计学意义 (P0.05),B 组较 A组变化 更明显。 (3)ACS 患者血浆 sOX40L 与 hs-CRP 之间成正相 关 (r0.52, p0.001 ) 。结论：ACS患者血 浆SOX40L ,hs-CRP水平增高,血浆SOX40L与hs-CRP 之间成正相关。 早期阿托伐他汀治疗可降低 ACS 患者 sOX40L 及 hs-CRP 水平, 该药 物 对 OX40/OX40L途经存在抑制作用。 不 同剂量阿托伐他汀对于 sOX40L 、 hs-CRP 的降低 程度不同 ,40mg/d抗炎作用强于 10

6、mg/d 。 ACS 患者早期应用 较大剂量的他汀类强化治疗可 能 对患者的治疗效果更好 。【关键 词】 : 急性冠 脉综合 征;炎症; 超敏 C 反应蛋白 ;OX40L ;阿托伐他 汀 I 山西医科大 学硕士学 位论文AbstractBackground Current research shows that atherosclerosis is a chronic inflammatory disease,inflammation and immune activation function are the critical pathogenic mechanisim incardiova

7、scular disease. inflammation reaction determines the mobility of atherosclerotic plaquesT cells in inflammatory immunereaction plays an important role. OX40 and ligand OX40L is theone of important signal pathways activating T-cell. OX40 and ligandOX40L interaction canpromot the T cell activation, pr

8、oliferationand lead to inflammationenlarged , cause the declineof plaques stability, acute coronary syndrome happened. Domesticscholars in recent years inclinical studies also found that patients with acute coronary syndrome in the level of plasmasOX40Lsignificantly higher than normal crowd, and the

9、re is a positivecorrelation amongvarious inflammatory factors such as sOX40L, hs- CRP, P selectelement.It can serve as a mostimportant inflammatory index in atherosclerosis.Statin has becomethe first major drug in thetreatment of coronary heart disease, there have been many studiesconfirm that stati

10、n reduce therisk of acute cardiovascular events related to its effect on inflammatory biomarkers levelreduction. sOX40Lis knownas newinflammatory index in coronary heart disease, whetherstatins worked on it, currently rare reports. This study aims toexplore whether the statin drugshave influence on

11、new inflammatiory index sOX40L, To investigate the effect of earlyatorvastatin therapy in different dosages on plasma OX40L andhs-CRP in patients with acutecoronary syndromeObjective To investigate the effect of early atorvastatin therapy in different dosages onplasma sOX40L and hs-CRP in patients w

12、ith acute coronary syndromeACSMethods plasma concentration of sOX40L and hs-CRP of 60 ACS patients were measuredbefore treatments after admission as well as 20 stable angina pectorisSApatients and 20patients without coronary heart disease as controlCgroup. After that,60 ACS patients weredivided rand

13、omly into two groups,one group treated with 10mg/d atorvastatin as A group,while another treated with 40mg/d atorvastatin as B group.The use of atorvastatin lasted fromseven to ten days. plasma sOX40L and hs-CRP concentration were measured again in thesepatients after treatmentResults1.The plasma co

14、ncentration of sOX40L and hs-CRP in ACS patients were significantly higherthan control group p0.052. The concentration of sOX40L and hs-CRPafter the atorvastatin intervene were decreased inboth A and B group. Levels of plasma OX40Lin A group are lower , but there is no significantlydifferencep0.05.

15、in B group,which were much lower than before atorvastatinII 山西医科大 学硕士学 位论文intervenep0.05. Levels of plasma hs-CRP had significant decreasedin both A and B groupp0.05. there were a much stronger sOX40L and hs-CRP decrease in patients taking 40mg/datorvastatin than in A group (P0.05 )3. And there was

16、a positive correlation between OX40L and hs-CRP in ACS patients(r0.52,P0.001).Conclusion The plasma concentration of sOX40L and hs-CRPin ACSpatients weresignificantly higher than control group, The plasma concentration of sOX40L and hs-CRPdecreased ofter short term atorvastatin treatment ,It is prov

17、ed in our study that Atorvastatin has amuch more significant plasma concentration of sOX40L and hs-CRP decrease at 40mg/d than at10mg/d. Therefore we suggest that all ACS patients should take atorvastatin at larger dosage asearly as possible【 Key words 】 :acute coronary syndrome;atorvastatin;C-react

18、ive protein;inflammation,OX40L III 山西医科大 学硕士学 位论文缩略语英文缩 写英文全 称 中文名 称ACSAcute coronary syndrome 急性冠脉综合 征OX40L0X40 ligand OX40 配体sOX40L Soluble OX40 ligand 可溶性 OX40 配体 hs-CRPHigh sensitiveSA Stable angina pectoris 稳定性心 绞痛UAUnstable angina pectoris 不 稳定性心 绞痛ELISAEnzyma linked immunosorbent Assay酶 联免疫吸

19、附法ASAtherosclerosis 动脉粥样 硬化P-SetP-selectinP 选择素AMIacute myocardial infarction急 性心肌梗 死MMPmatrix metalloproteinase 基质金属蛋 白酶TC total cholesterol 总胆固醇TG triglyceride 甘油 三酯HDL high density lipoprotein cholesterol高 密度脂蛋 白LDL low density lipoprotein cholesterol低 密度脂蛋 白 IV 山西医科大 学硕士学 位论文学位论 文独创性声明本人夏 艳梅 声明

20、, 所 呈 交的学 位论 文系 导师 贾 永平教 授指 导下 本人 独 立完成 的研 究 成果。 文中任何引用他人的成果 , 均已做出明确标注或得到许可。 论文 内 容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果 , 也不包含本人已用于其他学位申请的 论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说 明并表示谢意。本文如违反上述声明 , 愿意承担以下责任和后果1、 交回学校授予的学位证书2、 学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报 ;3 、 本 文 按 照 学 校 规 定 的 方 式 , 对 因 不 当 取 得 学 位 给 学 校 造 成 的 名 誉 损 害

21、, 进 行 公 开道歉。4 、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名 : 日期 : 年 月 日学位论 文版权使用授权书本人完 全了 解山西 医科 大学有 关保 留、使 用学 位论文 的规 定, 同 意学 校保留 或向 国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版 , 允许论文被查阅和借阅 ; 本 人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索 , 可以 采用影印、 缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离 校后 发表或 使用 学位论 文或 与该论 文直 接相关 的学 术论 文 或成 果时 , 署名 单位仍然为山西医科大学。保密论文在解密后应遵守此规

22、定论文作者签名 : 日期 : 年 月 日指导教师签名 : 日期 : 年 月 日( 本声 明的 版权 归山 西医 科大学 所有 , 未 经许 可 , 任 何单位 及任 何个 人不 得擅 自使用 ) 山西医科大 学硕士学 位论文、尸 、-前言急性冠脉综合征 (ACS )是目前发达国家和 我 国人群 面临的的主要 致 死 性疾病 。动脉粥样硬化 (AS ) 是发生 急性冠脉综合征病理基础 , 动脉粥样硬化不稳定 斑块破裂 , 继发血栓形成 , 从而导致冠状动脉管腔闭塞 , 引起急性冠脉综合征。 多数研究发 现 , 动脉粥样硬化是一种慢性 炎症性疾病 , 炎症免疫反应贯穿了 AS 的起始、形成、发生

23、发展 、斑块破裂1 和血栓形成的所有阶段,是ACS发生的关键原因。ACS的主要 发生机制是由炎症细胞2 介导的斑块破裂 所引起的 。 T 细胞的激活对 AS 的发生发展具有重要意 义 。体内存在多种激活 T 细胞的受体 ? 配体信号通路 , 近年来 OX40/OX40L 受体- 配体 信号转导途径逐渐受到关注OX40L作为一种跨膜糖蛋白,是肿瘤坏死因子(TNF)的主要家 族成员之一 ,3 主要表达于淋巴细胞 , 巨噬细胞等活化的抗原呈递细胞的表面 。 这 些炎 症细 胞 之 间 相 互作用 , 并 浸 润于 动脉 粥样 硬 化斑 块 中, 血管 壁 也 积 聚大 量 的单 核细 胞和 淋 巴细

24、 胞 , 介 导 了斑块的破裂。 目前越来越多的研究学者认识到 , 炎性反应与 AS 斑块的不稳 定性 和急性冠脉事件紧密相关 , 因此对于急性冠脉事件有预测价值的炎性标志物的研究 也越来越多 , 越来越重要。 高敏 C 反应蛋白 hs-CRP , 被认为是未来 各类心血管事件中 最强有力的炎性标志物。 国内外研究报道 称: 外周血 sOX40L 水 平可能与 hs-CRP 一样成为 判断冠心病特别是 ACS 的新炎症指标。病理研究中发现 AS 不稳定斑块中有大量淋巴细胞 , 巨噬细胞等炎症细胞浸 润 , 这些炎症细胞介导的不稳定斑块破裂 是急性冠脉综合征发生 的主要病理生理 机制 。 因此稳

25、定动脉硬化的斑块 是防止 ACS 的发生的主要途经。 ACS 患者早期应用他汀类药 物除可获显 著调脂作用外 , 尚可明显降低炎性因子 , 改善内皮功能 , 有利于斑块稳定、 减少心脏事件发4 生 。 其中抗炎作用是 近年来 医学研究的热点 , 他汀类药物抗炎 作 用 的 机制目前仍未完全阐明 , 且 经过查阅文献发现 , 国内外他汀类药物的用量并不一致 , 因此ACS 患者应用不同 剂量的他汀类药物是否具备相同的抗炎效果并不明 确。目前少见有关他汀类药物对血浆sOX40L 的影响的 研究 报告, 因此 本研究拟在比较 ACS 患者应用不同剂 量的阿托伐他汀 对于血浆 sOX40L, 和 hs

26、-CRP 水平的影响 , 探讨 阿托伐他汀针对炎症指标 sOX40L ,hs-CRP的抗炎作用与其药物剂量的关系。 1 山西医科大 学硕士学 位论文 材料与方法1 材料1.1 研究对象选择2010年4月到2010 年10月期间山西医科大学第一医院心内科的住院 患者 100 例, 完成了整个治疗观察期的急性冠脉综合征ACS患者60例,男39例,女21例,年龄 3670(60.4+7.2 )岁。稳定性心绞痛 SA 患者20例 , 男11 例,女9例,年龄4279(61+11.8) 岁和非冠心病 对照组患者C20例,男10例,女10例,年龄4578 (60.4+8.7 )岁。ACS包括急性心肌梗死(

27、AMI )和不稳定性心绞痛(UA ),各组入选者的诊断均符合中华医学会诊断标准。 1 ) 入 选标准急性心肌梗死 : 缺血性胸痛 持续时间 30 分钟 以 上 ; 急性期心电图的动态演变 ; 心肌坏死 标志物肌酸磷酸激酶 MB同工酶(CK-MB)浓度正常上限 的2倍, 或 CTnl 1.0ug/L ( 以上三项指标 中须符合两项 )不稳定性心绞痛 : 病人有初发劳力性心绞痛 、 恶化劳力性心绞痛或 自发 性心绞痛中的一种情况 , 且有心肌缺血的证据 : 症状发作时心 电图有 ST 段或 T 波改 变 , 发作后 ST 段又恢复至发作前水平；CK-MB值低于正常上 限2倍或CTnl低于1.0ug

28、/L , 冠状动脉造影发现至少一支冠状动脉主干狭窄50%稳定性心绞痛 : 心绞痛为劳力性 , 发作性质在 13 个月无改变 , 且具备有心 肌缺血的证据: 症状发作时心电图有 ST 段或 T 波改变, 发作后 ST 段又恢复至发作前水平；CK-MB在正常上限2倍以下或CTnl低于1.0ug/L ;冠脉造影发现至少一支冠状 动脉主干狭窄5 50% 。非冠心病 对照组:20 例经冠脉造影或 64排 CT 显示冠状动脉各分支均无明 显病变 , 排除冠心病的患者 。2 ） 排 除标准有 严重肝、 肾功能异常及其他器官功能不全 ; 有严重心衰 , 心源性休克 , 主动脉夹层 ,心包炎 ; 有明确细菌感染

29、 、病毒感染或急慢性炎症性疾病 ; 有系统性炎症 性疾病 如风湿性关节炎 、系统性红斑狼疮等 ; 肌炎或肌病进展期 、肿瘤、哮喘 ; 贫血, 出血, 周围血管性疾病或栓塞性疾病 ; 近 8 周服过溶栓、降脂 、抗生素及阿司匹林影响CRP药物者；有明确他汀类药物过敏者 。有以上任一种情况的患者均予以排除。1.2 主要试剂 及仪器设备1.2.1 主 要仪 器设备1 ）80 一 2B 台式离心机 : （ 中国上海天旭医疗设备有 限公司 ）2 ）722 型全自动生化分析仪 （ 日本岛津公司 ）2 山西医科大 学硕士学 位论 文3 ）ELX-800 型酶标仪 （ 美国 BIO-TEK 公司 ）4 ）72

30、3 型分光光度计 （ 美国 BIO-TEK 公司 ）5 ）电热恒温水温箱 上海精宏实验设备有限公司 DK 一 600 型1.2.2 主要试 剂本实验的试剂盒 :OX40L 试剂盒由美国 R&D 公司生产 , 购自上海元 象生 物制剂有限公司。 ELISA 试剂盒2 实验方法2.1 实验整体 干预分别测定以上 ACS ,SA ,C 三组患者入院时的血浆 sOX40L ,hs-CRP 水平, 再将 ACS患者分别随机分成阿托伐他汀 10mg/d组（A组）和40mg/d组（B组）,即 在常规治疗的基础上于入院 24h 内分别加用 10mg 和 40mg 阿托伐他汀钙 （ 立普妥 辉 瑞制药有限公司生

31、产）A组与B组其他治疗均相同，包括血运重建治疗、抗凝、抗血小板、 抗缺血以及其他对症治疗, 同时常规应用 ACEI 制剂与倍他 受体阻断剂。 比较 A 、B 两 组 ACS 患者给予阿托伐他汀 7 天治疗后血 浆 sOX40L 、 hs-CRP 变化的程度, 比较两种剂 量下阿托伐他汀抗炎强度的差异。治疗前后均查常规的生化 指标。2.2 样本测定 具体方法 2.2.1 标 本的 处理 所有入选患者于入院次日取清晨空腹肘 静脉血 4ml 入 EDTA 抗凝管 , 摇 匀,2 小时内以3000r/min 速度离 心10分钟,分离上清血浆,统一保存在-70 C冰箱。 采用酶联免疫吸附法 （ELISA

32、） 定量检 测血浆 sOX40L , 采用 透射免疫比 浊法检测hs-CRP, 同时测定血清总胆固醇 TC, 甘油三酯 TG, 高密度脂蛋白胆固醇 HDL-C, 低密度脂蛋白 胆 固醇 LDL-C, 空腹血糖, 肝肾功能,心肌酶等生化指标。 ACS 组患者在服用阿托伐他汀后第 8d 清晨空腹抽血 4ml,同样的方法测上述指标。2.2.2 SOX40L 的 测定采用酶联免疫吸附法 (ELISA )定量检测血 浆 sOX40L ,sOX40L 试 剂盒由美 国 R&D公司生产, 购自上海元象生物制剂有限公司。其检测灵敏度为1.36Pg/ml 。该试剂盒为 96孔酶标板试剂盒。严格按照试剂盒说明进行

33、如下操作。步骤如下:1 室温平衡 : 检测前 将 所有的试剂置于室温 30 分钟2 稀释 :20 倍浓缩洗 涤液与蒸馏水按照 1:19 稀释 ,5 倍样品稀释液与蒸 馏水按照 1:4稀释3 加样 : 样品用稀释好 的稀释液按 1:100 稀释 , 设置空白孔 , 空白孔中加 蒸馏水作为0 号标准品 , 每孔加入已稀释好的样品、标准品 100ul , 将反应板充分混匀4温育：将板置于37 C,温育120分钟3山西医科大 学硕士学 位论文5 反复洗板 : 甩尽板中 液体 , 用洗涤液进行洗涤 , 每次停留 30 秒, 在滤纸上拍干,重复操作 5 次6每孔中加入第一抗体 工作液100ul。将反应板充

34、分混匀后置37 C 60分钟。7 洗板 : 同前。8每孔加酶标抗体工作 液100ul 。将反应板置37 T温育30分钟。9 洗板 : 同前。10加底物：每孔加入底物A、底物B各50ul ,置于37 T恒温箱15分 钟11 加终止液 ： 每孔加 入终止液 50ul , 于 450nm 波长酶标仪上读出各孔O.D.值2.2.3 结 果计 算与判 断1 所有 OD 值都应减 除 空白值后再行计算。2 以标准品 25、20、10、5、2.5、1.25、0.625、0 ng/ml 为横坐标，OD 值为纵坐标 ,在坐标纸上作图 , 画出标准曲线。3 根据样品 OD 值在该 曲线图上查出相应 sOX40L

35、浓度, 再乘上稀释 倍数 即可2.2.4 hs-CRP 水 平的测 定采用透射免疫比浊法检测 hs-CRP, 检测试剂购 自日本第一化学株式会社 , 检测灵敏度为 0.3mg/l, 批间变异系数控制在 5.0% 。全部检测均在我院内分泌科中心 实验室全自动生化检测仪上完成。2.3 统计学分 析应用 SPSS 14 .0 软件 计量资料符合正态分布以 (X+S ) 表示 , 两 组间 均数比较采用t 检 验 , 多组 均 数之 间比 较 用方 差 分析 (ANOVA) , 计 数资 料用 例 数和 百 分数 表 示 , 变量相关性统计采用双变量相关分析 ,以双侧 P 0.05 为差异有统计学意义

36、。 4 山西医科大 学硕士学 位论文结 果1. 以下各组一般资料比较ACS 组血肌酐 , 丙氨酸转氨酶与正常对照组比较差异有统计学意义 , 其他 指标之间比较差异无统计学意义 ( 见表 1)表1 各组基线资料的比 较ACS 治 疗组 ACS 治疗组正常对 照组 C SA 组 ACS 组项目 A10mg B40mgn20 n20 n60 n30 n30TG1.83 1.61 1.42 0.52 1.67 1.30 1.64 1.28 1.69 1.21(mmol/L )TC4.23 0.96 4.17 0.99 4.35 0.94 4.43 1.03 4.39 1.04(mmol/L )LDL1

37、.24 0.42 1.18 0.47 1.14 0.63 1.10 0.60 1.15 0.24 mmol/L )收缩压118.6 14.3 123 16.4 130.7 17.2 132.9 15.8 129.8 11.2 mmHg舒张压80.4 9.8 77.59.8 80.1 11.3 79.810.9 78.912.4(mmHg )空腹血 糖4.71 0.68 4.043.66 5.284.02 6.273.91 5.984.26mmol/L血尿素 氮5.46 1.44 4.481.51 5.581.26 5.631.42 5.451.38(mmol/L )血肌酐#73.6 17.1

38、95.4 10.6 112.6 20.8* 110.8 22.7* 116 23.6* (mmol/L )丙氨酸 转氨25.1 9.8 28.9 19.8 35.2 18.9 * 38.4 20.1* 34.9 23.7*酶(mmol/L )注：与正常对照组相比较，*p0.01. 与SA组相比#p0.05。2. 对 照 组 C 稳 定 性 心 绞 痛 组 SA 急 性 冠 脉 综 合 征 组 ACS 三组患者血浆 OX40L 及 hs-CRP 水平比较据结果分析可见 ：ACS 患者及 SA 组患者血浆 sOX40L 水平高 于对 照组, 差别有统计学意义 (P0.05),ACS 组略高于 SA

39、 组, 但没有统计 学意义 (P0.05) 。 ACS 组 hs-CRP 水平明显高于 SA 及对照 组, 差别均有统计学意义 (P0.05 ), SA 组与对照组 之间无差别。见( 表 2 、图 1 、图 2)表 2 C 组 SA 组 ACS 组患者血浆 sOX40L 及 hs-CRP 水平指标 C 组(n20 ) SA 组(n20 ) ACS 组(n60 )sOX40Lpg/mL 15.82 8.57 24.93 15.48* 30.02 21.17*#hs-CRPug/mL 1.43 0.73 1.86 0.69 19.93 7.58*5 山西医科大 学硕 士学 位论文#注：与对照组C比

40、较,*p0.05 ,与SA组相比较,p0.053. A,B 两组 ACS 患 者 治 疗 前 后 血浆 OX40L 及 hs-CRP 水平比较A 组 血 浆 sOX40L 水 平 治 疗 后 有 所下 降 , 但 差 别 没 有 统 计 学 意义(P0.05),B 组血 浆sOX40L 水 平 治 疗 后 较 治 疗 前 明 显 下 降 , 差 别 有 统 计 学 意 义 (P0.05 ) .A,B 两组血浆 hs-CRP水平, 治疗后与治疗前相比 , 均有所下降 , 均有统计学意义 , 但是 B 组下降更 明显。( 见表 3 、图 3 、图 4)表 3 两组 ACS 患者治疗前后血浆 sOX

41、40L 及 hs-CRP 水平A 组(10mg ) B 组(40mg )测量指 标治疗前 治疗后 治疗前 治 疗后sOX40Lpg/mL 31.13 20.85 26.62 15.18 29.94 20.9411.43 8.27hs-CRPug/mL 20.02 6.74 1 2.52 1 .72* 19.87 5.69 5.86 0.74* 注: 组内治疗前后前后相比较 ,*p0.054. A,B 两组 ACS 患 者 治 疗 前 后 血浆 sOX40L 及 hs-CRP 水平变 化 差值比较A,B 两组血浆 sOX40L 及 hs-CRP 治疗前后降 低幅度比较 ,B 组变化幅度 更大 ,

42、 与 A 组变化值比较 , 所测指标两者差别均有统计学意义 (P0.05 ) 详见表 4 、图 5 、 图6表 4 两组 ACS 患者治疗前后血浆 sOX40L 及 hs-CRP 水平变化值差的 比 较测量指 标差A 组(n30,10mg ) B 组(n30,40mg ) P 值sOX40Lpg/mL 4.51 5.67 18.51 1 2.67 P0.05hs-CRPug/mL 7.55.02 14.014.95 P0.055. sOX4OL 和 hs-CRP 的相关性分析 ACS 组血浆 sOX40L 浓度和 hs-CRP 浓度之 间成 正相关关系 (r0.52,p0.001) , 对照组

43、及 SA 组 血 浆 sOX40L 浓 度 和 hs-CRP 浓 度 之 间 无 相 关 性 (r0.158,P0.05 )6. ACS 两 组 患 者 应 用 不 同 剂 量 阿托 伐 他 汀 的 安 全性 观 察B 组 ACS 患者出现一例肌肉疼痛 , 减药后症状消失 ,A 组无过敏 , 肌肉疼 痛 , 严重消化道不适。 两组患者应用不同剂量阿托伐他汀治疗后 , 血浆 ALT 与 CK 水 平均无超过正常上限 3 倍以上者。 6 山西医科大 学硕士学 位论文附图图 1 对照组 C 稳定型心绞痛组 SA 急性冠 脉综合症组 ACS 三组患者血浆 sOX40L 水平比较图2对照组C稳定型心绞痛

44、组SA急性冠脉综合症组ACS三组患者 血浆 hs-CRP 水平比较 7 山西医科大 学硕士学 位论文图 3 A,B 两组 ACS 患者治疗前后 血浆 sOX40L 水平比较图 4 A,B 两组 ACS 患者治疗前后 hs-CRP 水平比较8 山西医科大 学硕士学 位论文图 5 A,B 两组血浆 sOX40L 治疗前后降低幅度 比较图 6 A,B 两组血浆 hs-CRP 治疗前后降低幅度 比较 9 山西医科大 学硕 士学 位论文讨论1 .sOX40L ,hs-CRP 与 ACS 的关 系急性冠脉综合征(ACS)是目前发达国家和我国人群致死，致残的主要杀手。 动脉粥样硬化 (AS) 是发生急性冠脉

45、综合征 的病理基础 。 最近的研究显示炎症 在急性冠脉综合征及其它 动脉粥样硬化性疾病中扮演很重要的角色。 不稳定斑块破裂 , 继发 血栓形成 , 是 急性冠脉综合征 的主要原因 。目前认为 炎症免疫反应 在急性冠脉综合征的病理生理机制中起着重要的 作用 , 贯穿了AS的起始,形成,发生 发展,斑块破裂,血栓 形成的所有阶段,是ACS的关 键原因。 T 细胞与该炎症反应关系密切。OX40/OX40L受体-配体作为激活T细胞的受体 - 配体信号通路 之一, 近年来其途径越来越受到学者的关注 。 OX40L 作为一种跨膜糖 蛋白, 是肿瘤坏死因子(TNF ) 的家族成员之 一, 主要表达于淋巴细胞

46、 , 巨噬细胞等活化的抗原呈递 细胞的表面6-7 。 在所有参与动脉 粥样硬化的细胞 内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞以及 平滑肌细胞中几乎均可检测到 OX40L, 推测其可能作为一 种中心机制 , 在动脉粥样硬 化发生发展中 , 起 8-9 10到调节不同细胞与炎症介质的相互关系的关键作用 。 Van Wanrooij 等 报 道 : OX40L11 是迄今在动物模型中筛选出的证据最充分的动脉粥样硬化的易感基因。 Ria 等也报道心肌梗死 OX40/OX40L 基因多态性与急性心肌梗死的易感性有关 , 且 OX40L 与冠心病的严重程度相关 。国内有学者发现 sOX40L 的 水平 越高, 冠状

47、动脉病变支数越 多 ,Gensini 积分也越高 ,Pearson 相 关分析显示 ,sOX40L 与 Gensini 积分和冠状动脉病 变 支数都显著性12正相关 。本实验 研究发现：与正常人群相比较,血浆SOX40L的水平在ACS和SA组 患者中显著13 增高。 本次实验得到了 与国内学者王 燃燃 等一致的研 究 结 果 , 再 次 证 实 sOX40L 与 ACS有关 , 与动脉粥样硬化斑块的稳定性下降有联系。 其原因可能为 OX40L 能 通过与 OX40 受体结合，可抑制T细胞的凋亡，进而使T细胞的活化，增殖及分化加强，同时 进一步增强 T细胞的功能 , 导致 T 细胞 产生数量增加

48、及多种细胞因子、 粘附分子等炎症 介质 的分泌。大量活化 T 细胞在这些趋化因子的作用下 , 迁移至炎症部位 , 导致斑块内的 炎症反应扩大化 ,诱发了斑块的不稳定 , 使 ACS 事件发生的可能性增大。炎症标志物 -C 反应蛋白 , 是体内的一种应急蛋白 , 是炎症过程中最具有标 志性的因子,它主要受白介素 -6 的调节 , 在体内 可直接参与炎症过程 , 同时调节炎症因 子的 表达。作为14 未来心血管事件最强有力的炎性标志物 , 高敏 C 反应蛋白逐渐受到更大 的关 注 。 本 研 究发现,ACS患者hs-CRP明显高于对照组及稳定型心绞痛组,且ACS患者sOX40L 与 hs-CRP呈

49、显著正相 。我们已经发现 在炎症过程, C 反应蛋白 直接参与反应。 它 可能通过 OX40/OX40L信号通路参与ACS炎症反应,使OX40L的表达 上调,从而激活OX40/OX40L 信号通路 , 二者在 ACS 中成正相关提示 sOX40L 与超敏 C 反应 蛋白一样 ,sOX40L 与 炎 症反应有关 , 在反应机体炎症反应方面与 超敏 C 反应蛋白有较好的协同性 , 对急性冠脉事 件也有一定的预测10 山西医科大 学硕士学 位论文价值, 因此, 外周血浆 OX40L 可能作为 ACS 判断的新炎症指标 , 且二者同 时升高对预测急性冠脉事件的意义加大。 综上所述 , ACS 的发 病

50、与炎症反应关系密切 , 国 内已有研究报道 :ACS 患者血浆 sOX40L 、 P 选择素较稳定性 心绞痛及对照组有明显升高 ; 并且 sOX40L 15与P选择素水平成正相关。而在炎症过程中,P选择素可增强内皮细胞活化 , 促进细胞之间粘附。其原因可能是SOX40L促进P选择 素的表达或P选择素上调 了 sOX40L 的生成 。国外的学者则发现,ACS患者血浆MMP-9（基质金属蛋白酶）MMP-3水平明显 增高 , 且16SOX40L与MMP成正相关，该物质可降解AS斑块中的细胞外基质,破坏斑 块的稳定性 ,同时也激活了凝血系统,诱发了血栓形成。因此,OX40/OX40L信号 通路可通过不

51、同环节启动并放大动脉粥样硬化斑块内的炎症 , 在调 节不同细胞与炎症介质的相 互关系中起关键 17作用。反之 ,Ito 等使 用 抗 OX40L 抗体处 理低密度脂蛋白受体缺失型小 鼠 , 结果显示 18小鼠动脉粥样硬化发生率下降 53% 。 Eva 等研 究 发现用抗 OX40L 抗体处 理的小鼠 可使该小鼠体内 抗氧化修饰低 密度脂蛋白 IgM 水平 的 提高 , 此类 IgM 有降 低 ACS 的发生率的作用。SOX40L与hs-CRP在ACS中成正相关,外周血浆 OX40L可能作 为ACS 判断的新炎症指标, 阻断 OX40L 信号 通路可能成为治疗动脉粥样硬化特别是 ACS 的另一

52、新途经2 . 他汀类药物在急性冠脉综合征中的应用 稳定动脉硬化的斑块是 防止 ACS 的发生的主要途径 , 临床研究表明 早期 应用他汀类药物可稳定动脉硬化的斑块 , 明显减少严重缺血 事件的发生 , 并且长期应用 将获得更大的保护 19 20作用 。最近一个大 型的临床前瞻性研究 JUPITER 研究 , 研究 对象为 血 脂水平正常而仅有 CRP 水平增高的 患者 , 分两组给予了瑞舒伐他汀 20mg 或安慰 剂治 疗, 他汀治疗组 5年心血管事件的发生率明显低于安慰剂组。 近 期一些大规模的研究也提示 了炎症标示物水平的升高与心血管事件发生的危险性增高之间成正相关 , 尤其是对未 来心 血管事件有强有力预测价值的指标 , 如 CRP 。许多研究已发 现降低 CRP 与降低 LDL-C 对 预防心血管事件同样重要 , 甚至降低炎性因子比降脂意义更大。 他汀类药物除了降脂作用 外 可通过多途径稳定动脉硬化的斑块 , 从而对 ACS 起到积极 防治的作用。 他汀类药物 通 过稳定甚至消退动脉粥样 硬化的斑块 , 减缓或终止了动脉硬化的病程 ; 他汀类药物可改 善 血管内皮依赖性 21舒 张 功 能 , 降 低内 皮 通透 性 , 从 而 使 急性 冠 脉综 合 征