[医药卫生]第12章核苷酸.ppt

1、第 十二章,核酸与核 苷 酸 代 谢,Metabolism of Nucleotides,主讲：赵伟 生 物 化 学 与 分 子 生 物 学 教研室 ,核酸调味料：配料：肌苷酸钠、（IMP）、鸟苷酸钠、（GMP）、谷氨酸钠、（M.S.G）、氯化钠。产品标准号：Q/NLG06,特级味精：配料：谷氨酸钠99%，呈味核苷酸钠0.2%产品标准号：Q/NLG01,珍奥核酸胶囊适用体弱多病、抵抗力低下珍奥核酸口服液适用免疫力低、体质虚弱多病珍奥肝泰胶囊 免疫调节、对化学性肝损伤有辅助保护作用RNA核糖核酸在食品、医药保健、日用化妆品、农业等方面均具有重要的用途和使用价值,核苷酸的生物功能,以ATP为主,G

2、TP CTP UTP均可,e.g.NAD+ NADP+ FAD,e.g.CDP-胆碱 CDP-胆胺 UDPG,作为核酸合成的原料(主要功能),体内能量的利用形式( ),参与代谢和生理调节(e.g.cAMP cGMP),组成辅酶( ),活化中间代谢物( ),1.核酸的消化和吸收 2.核酸的分解代谢 3.核苷酸的生物合成 核糖的来源与5-磷酸核糖焦磷酸的生成 嘌呤核苷酸的合成（从头合成、补救合成途径） 嘧啶核苷酸的合成（从头合成、补救合成途径）,主要内容,(部位、产物),4.脱氧核糖核苷酸的生成,第一节 核酸的消化与吸收,磷酸+戊糖,指所有可以水解核酸的酶，在细胞内催化核酸的降解。可分为DNA酶和

3、RNA酶；外切酶和内切酶；其中一部分具有严格的序列依赖性，称为限制性内切酶。,核 酸 酶,第二节 核酸的分解代谢,一、核酸的分解,核酸酶是指所有可以水解核酸的酶 依据底物不同分类 DNA酶(deoxyribonuclease, DNase)： 专一降解DNA。 RNA酶 (ribonuclease, RNase)： 专一降解RNA。 依据切割部位不同 核酸内切酶：分为限制性核酸内切酶和非特异性限制性核酸内切酶。 核酸外切酶：53或35核酸外切酶。,GGATCC CCTAGG,5,5,3,3,CTGCAG GACGTC,5,5,3,3,CCCGGG GGGCCC,5,5,3,3,BamH I,P

4、st I,Sma I,G 3 5 GATCC CCTAG 5 3 G,5,3,3,5,CTGCA 3 5 G G 3 ACGTC,5,3,3,5,CCC 3 5 GGG GGG 5 3 CCC,5,3,3,5,限制性核酸内切酶作用示意图,核苷酸 核苷+磷酸 核苷+H3PO4 嘌呤碱或嘧啶碱+戊糖-1-P 核苷+H2O 嘌呤碱或嘧啶碱+戊糖,二、单核苷酸的分解,核苷酸酶,核苷磷酸化酶,核苷水解酶,三、嘌呤核苷酸的分解,嘌呤核苷酸,嘌呤核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,嘌呤碱,1-磷酸核糖,嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本过程。,5-磷酸核糖,糖代谢,尿酸,氧化酶,尿酸,嘌呤碱的最终 代谢产物,

5、嘌呤核苷酸分解代谢特点:,1、部位：主要在肝、小肠及肾; 2、环打不破 3、最终产物:尿酸; 4、嘌呤代谢障碍:痛风症,血尿酸正常含量:0.120.36mmol/L,其溶解度低，嘌呤代谢障碍时,血尿酸浓度升高,尿酸盐结晶沉积于软组织、软骨及关节等处,而导致关节炎、尿路结石及肾脏疾病,即“痛风症”(Gout)。,正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L,男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L,以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水,0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶,沉积在关节和软骨等处,痛风症,进食高嘌呤膳食时,体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）,肾脏疾病尿酸

6、排泄障碍,血中尿酸,临床上用别嘌呤醇治疗,痛风症的治疗机制,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,四、嘧啶核苷酸的分解代谢(在肝中),其特点:,1、部位：主要在肝中进行 2、环被打破; 3、终产物:NH3、CO2,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,排出体外,一、核糖的来源与5-磷酸核糖焦磷酸的生成,5-磷酸核糖 PRPP,磷酸核糖焦磷酸合成酶,ATP,AMP,Mg 2+,5-磷酸

7、核糖,磷酸核糖焦磷酸(PRPP),第三节 核苷酸的生物合成,二、嘌呤核苷酸的合成,从头合成途径(de novo synthesis pathway) 补救合成途径(salvage synthesis pathway),利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,嘌呤核苷酸的结构,AMP,GMP,利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,组织：肝、小肠

8、和胸腺 细胞：胞液,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,定义,合成部位,CO2,甲酰基 (一碳单位),甘氨酸,CO2,Asp,甲酰基 (一碳单位),Gln(酰胺基),嘌呤碱合成的元素来源,【记忆】“竹竿”（Gly）立中央，“谷子”(Gln)下面长 二氧化碳“天”(Asp)上飘，“假仙”（甲酰）在两旁,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,IMP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,PP-1-R-5-P,Gln,Glu,酰胺转移酶,酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶,H2N-1-R-5-P,Gly,酶3,A

9、TP, Mg2+,甘氨酰胺核苷酸(GAR),5-磷酸核糖胺PRA,（1） IMP的合成过程,转甲酰基酶,FH4,甘氨酰胺核苷酸(GAR),HN=,Glu,甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR),甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM),AIR合成酶,ATP,Mg2+,K+,H2O,甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM),5-氨基咪唑核苷酸 (AIR),5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR),Asp,5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR),5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR),5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR),5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR)

10、,延胡索酸,5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR),5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR),N10甲酰FH4,FH4,5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR),H2O,次黄嘌呤核苷酸(IMP),IMP,腺苷酸代琥珀酸合成酶,AMPS 腺苷酸代琥珀酸,Asp, Mg2+,GTP,（2）AMP和GMP的生成,腺苷酸代琥珀酸 (AMPS),腺苷酸(AMP),延胡索酸,腺苷酸代琥珀酸 裂解酶,IMP,XMP,GMP,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,目 录,R-5-P （5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）,I

11、MP,H2N-1-R-5-P （5-磷酸核糖胺）,1. 在PRPP基础上逐步合成嘌呤环，首先合成IMP,3. 嘌呤核苷酸的合成需要能量ATP,从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：正性调节和负性调节,目 录,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,原料：,嘌呤、嘌呤核苷、磷酸核糖焦磷酸(PRPP),合成部位：,骨髓、脑等组织。,参与补救合成的酶,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase,

12、HGPRT) 腺苷激酶(adenosine kinase),补救合成途径有两条合成途径,(1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸,次黄嘌呤,次黄嘌呤核苷酸,鸟嘌呤,鸟嘌呤核苷酸,PRPP,PPi,腺嘌呤,腺嘌呤核苷酸,腺嘌呤磷酸核糖转移酶,（APRT）,HGPRT活性高,APRT活性低,腺嘌呤+1-磷酸核糖,腺苷+Pi,核苷磷酸化酶,(2) 腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸,腺苷+ATP,腺苷激酶,腺苷酸+ADP,补救合成的生理意义,节省能量和原料。,体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,Lesch_Nyhan Syndrome(莱-尼综合征),又称自毁容貌综合

13、征。HGPRT缺乏症，X-连锁隐性遗传。 在23岁时，患儿开始咬自己的手指和嘴唇，智力缺陷，经常性痉挛，舞蹈样动作，痛风，可活至20岁左右。 不能进行补救合成，而使从头合成加速。 尿酸积累导致痛风，可能是导致自残的原因。 机理不明，别嘌呤醇无效。,嘧啶核苷酸的结构,三、嘧啶核苷酸的合成,从头合成途径 补救合成途径,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,利用体内游离的嘧啶或嘧啶核苷，经过简单的反应，合成嘧啶核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,原料,嘧啶

14、合成的元素来源,合成部位,天冬氨酸(Asp)、谷氨酰胺(Gln)、CO2、5-磷酸核糖,(1) 尿嘧啶核苷酸的合成-6步反应,HCO3_+Gln,合成过程,1. 尿嘧啶核苷酸的合成,氨基甲酰磷酸,+,Asp,氨基甲酰天冬氨酸,乳清酸,二氢乳清酸,乳清酸,乳清酸核苷酸(OMP),尿嘧啶核苷酸 (UMP),UMP的合成过程,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,氨基甲酰磷酸合成酶I,氨基甲酰磷酸合成酶II,分布,线粒体(肝),胞液(各种细胞),氮源,氨,谷氨酰胺,变构激活剂,N-乙酰谷氨酸,无,功能,尿素合成,嘧啶合成,(CPS-I),(CPS-II),ATP,(2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成,尿苷酸

15、激酶,UDP,UMP,二磷酸 尿苷激酶,ADP,UTP,Gln, ATP,Glu, ADP+Pi,ATP,ADP,CTP,CTP合成酶,嘧啶核苷酸从头合成特点,合成所需要的酶系大多在胞液内，但个别酶如二氢乳清酸脱氢酶则位于线粒体内 其合成与嘌呤核苷酸的合成不同，先由氨甲酰磷酸与天冬氨酸形成嘧啶环；再与核糖磷酸（PRPP）结合形成UMP。 由UMP出发再合成其它的嘧啶核苷酸。 胞苷酸则由尿苷酸在三磷酸的水平上转变而来 dTMP是由dUMP在一磷酸的水平上经甲基化而生成。,从头合成的调节,ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨甲酰天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,A

16、TP + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,PRPP合成酶,氨基甲酰磷酸合成酶（哺乳类）,Asp氨基甲酰转移酶（细菌）,嘧啶+PRPP,嘧啶核苷酸+PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,尿嘧啶,胸腺嘧啶,乳清酸,胞嘧啶,尿嘧啶核苷+ATP,UMP+ADP,尿苷激酶,胸苷激酶,TK,与恶性肿瘤,（二） 嘧啶核苷酸的补救合成,在核苷二磷酸水平被还原而成,NADPH+H+,NADP+ +H2O,dNDP,NDP,四、 脱氧核糖核苷酸的生成,NDP,dNDP,NADP+,NADPH+H+,还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2,核糖核苷酸还原酶,Mg2+,硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD),1.脱氧核苷酸的生成,N

17、DP,dNDP,ADP,dADP,GDP,dGDP,UDP,dUDP,CDP,dCDP,TDP,dTDP,dNDP+ATP,dNTP+ADP,dCDP+ATP,dCTP+ADP,dUDP+ATP,dUTP+ADP,dGDP+ATP,dGTP+ADP,dADP+ATP,dATP +ADP,dTTP,?,dNDP,dNMP+Pi,dCMP,dUDP,Pi,NH3,dUMP,dTMP,ATP,激酶,dTDP,激酶,ADP,dTTP,ATP,ADP,dTMP,2. 脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成,dUMP的生成,dUMP,UDP,嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1. 合成原料基

18、本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏,3. 都有2种合成途径(从头和补救途径),4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,不同点,1. 在5-P -R基础上合成嘌呤环,2. 最先合成的核苷酸是 IMP,3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成,1. 先合成嘧啶环再与 5-P-R结合,2. 先合成UMP,3. 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成,总结,5-P-R,PRPP,IMP,dAMP,GMP,dGMP,AMP,dADP,GDP,dGDP,ADP,dATP,GTP,dGTP,ATP,UMP,CMP,dUMP,UDP,CDP,dUDP,UTP,CTP,dUTP,dTMP,dCMP,dTDP,dCDP,dTTP,dCTP,CO2+Gln,H2N-CO-P,OMP,核苷酸的从头合成过程总结,dCMP,核苷酸的合成及相互关系,核苷酸代谢课堂练习 1. 补救合成途径主要在下列组织中进行 . 肝组织 . 胸腺 脑组织 D骨髓组织 E. 小肠,2. 人体内嘌呤碱分解终产物为 次黄嘌呤 B. 黄嘌呤 C. 尿酸 腺嘌呤 E. 鸟嘌呤,需要PRPP提供R-5-P的途径是 嘌呤核苷酸的从头合成 嘌呤核苷酸的补救合成 嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶