化疗期间骨髓抑制与感染

1、化疗期间骨髓抑制与感染,概述,感染性疾病是恶性肿瘤患者常见的死亡原因 中性粒细胞减少：化疗期间并发感染的最主要危险因素 恶性血液病、造血干细胞移植以及接受高剂量糖皮质激素、嘌呤类似物或单克隆抗体治疗免疫力低下的患者同样具有较高的感染风险,感染性并发症的宿主易感因素,某些恶性肿瘤本身伴有内在性免疫缺陷，如急慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓增生异常综合征等 实体肿瘤可能因解剖因素而增加患者的感染易感性 放化疗可致黏膜免疫不同程度的破坏，局部的正常菌群即可侵入,粒细胞减少被公认为癌症患者化疗期间并发感染重要的危险因素,表皮、黏膜及黏膜纤毛的破坏和使用抗生素所致的菌群失调易致中性粒细胞减少患者并发感染

2、 早期没有症状和体征，发热 是一个早期非特异性标志 约50%60% 发热患者 确诊性或隐匿性感染 中性粒细胞计数0.1109/l 10%20%并发血行感染，主要的感染部位： 消化道（即口、咽、食管、大小肠、直肠）、鼻窦、肺和皮肤,中性粒细胞减少与感染,* 中性粒细胞绝对计数 (absolute neutrophil count)* 正常低限值 (lower limit of normal),common toxicity criteria for adverse effects version 3.0 electronic document. bethesda, md: national ca

3、ncer institute; 1999,anc* x 109/l,lln* grade 1, 1.5 grade 2, 1.0 grade 3, 0.5 grade 4,化疗导致的中性粒细胞减少的分级,中性粒细胞减少症的危险因素,silber jh, et al. j clin oncol. 1993;16:2392-2400 scott s. am j heath syst pharm. 2002;59(15 suppl 4):s16-s19 ozer h, et al. j clin oncol. 2000;18；3558-3585 crivellari d, et al. j clin

4、 oncol. 2000；1412-1422,注：*非霍奇金淋巴瘤(nhl) *乳腺癌 fn：发热性中性粒细胞减少症 ecog：东部合作肿瘤 ldh：乳酸脱氢酶,大剂量化疗,中性粒细胞减少,fn 中性粒细胞减少性发热,独立及疾病相关风险因素,初次化疗相关风险因素,年龄65岁 进展期癌症 ps评分（ecog 2-4） 骨髓浸润 感染、开放性伤口 肾脏疾病* ldh升高* 血清白蛋白3.5g/dl *,低循环anc * 化疗引起的中性粒细胞减少病史 已存在下列原因引起的中性粒细胞减少 -广泛骨髓抑制化疗 -盆腔或大范围骨髓放疗,fn：nccn指南 fn定义 中性粒细胞减少症的严重临床后果,单次体温

5、：口表38.3或38.0持续1h以上 中性粒细胞减少： - 0.5109/l - 或1.0109/l，预计在随后的48小时后将下降至 0.5109/l fn发生率与下列因素有关： 化疗方案 癌症类型 患者危险因素,fn可能的伴随症状与体征,family care research program. information for patients and caregivers available at /fcrp/patients-caregivers/issues/learning-to-care-facts.htm,发热38.5c,疲

6、乏,排尿灼热感,气促,头痛,腹泻,鼻塞,寒战,疼痛,口腔溃疡,fn与死亡率相关,按时足剂量化疗可提高nhl患者生存率,有fn风险的患者需注意卫生措施,须充分认识到fn的危险； 在家须进行必要的卫生措施以降低危险； 防止感染； 生活质量会受到影响1； 已发生fn患者需静注抗生素； 已住院者： 其家庭生活会受到干扰 注意减少社交活动,1padilla g, ropka me. cancer nurs, 2005;28:167-171,化疗后，患者有回家期望； 化疗后，患者可能感觉并不良好； 但他们有发热； 迫切需要有与医生沟通； 必要时，需返院： 接受测试 留院观察 需使用抗生素 中断化疗或减量

7、降低生活质量 增加致死风险,fn对患者来说意味着什么？,患者可能面对以下问题:,虚弱、疲劳； 关注fn及其对治疗的影响； 担心所患疾病和化疗的效果； 压力和迷茫； 发火； 孤独,首次化疗前评估a,中性粒细胞减少性发热危险评估c,成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b,高e（20%）,中等 （10-20%）,低 （10%）,应用csf预防中性粒细胞减少性发热c,e,anccn 髓细胞生长因子指南参考成人患者的文献制定。 b生长因子应用于骨髓增生异常综合征时，参见nccn骨髓增生异常 综合征指南。生长因子应用急性髓细胞白血病时，参见nccn急 性髓细胞白血病指南。 c

8、中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持 续1h以上；中性粒细胞减少定义为：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 nccn癌症相关感染的预防和治疗指南。 d在明确患者危险分类时需要对许多因素进行评估，这些因素包括化 疗方案类型（参见mgf- a）和患者危险因素，包括在刚刚结束的上 一次疗程中出现中性粒细胞减少并发症，且没有降低剂量强度的计 划 （参见mgf-b）。 e参见生长因子毒性危险（mgf-c）。,csf =集落刺激因子,疾病 化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗 患者危险因素d 治疗

9、目的 （治愈性或姑息性）,f化疗药物剂量及给药时间、放疗及应用集落刺激因子在导致接受上述治疗 患者发生白血病和mds风险轻度升高的模式关系目前正在研究中（详细 内容参见讨论部分。） g有1级证据表明g-csf能降低中性粒细胞减少性发热的风险、住院时间和 治疗过程中静脉抗生素使用。有2a级证据表明g-csf能够减少治疗过程 中感染相关死亡率（详细内容见讨论部分）。 h仅在患者存在高风险发生中性粒细胞减少性发热相关严重医疗后果包括死 亡时考虑csfs应用。 i在这种情况下决定是否应用csf有困难，同时需要医师与患者进行仔细的 讨论。如果患者的危险因素确定为危险性为10-20%，csf的应用是合适

10、的。但是如果风险仅仅由于化疗方案本身，应该考虑在疗效相当的情况下， 选用骨髓抑制程度较轻的化疗或减低剂量的化疗。,mgf-1,注：除特殊说明所有推荐等级为2a 临床试验：nccn相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,第二次及后续化疗前评估,第二次及后续化疗前对患者进行评估,中性粒细胞减少性发热c 或剂量限制性中性粒细胞减少事件j,先前 应用csfs,先前 未应用csfs,考虑降低化疗剂量或改变化疗方案,考虑应用csfs（见中性粒细胞减少性发热危险评估mgf-1）,没有中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件j,在后续的每个疗程重复评估,c 中性粒细胞减少性发

11、热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 nccn癌症相关感染的预防和治疗指南。 j剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗的天数否则可能影响化疗的计划剂量。,二级预防,mgf-2,注：除特殊说明所有推荐等级为2a 临床试验：nccn相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,中性粒细胞减少性发热时治疗性应用csfc,k,l,出现中性粒细胞减少性发热c,csf在目前化疗中的应用,表现,患者接受csfs预防性治疗,中性粒细胞减少性发热患

12、者的治疗c,k,继续csfs治疗n,不再应用csfso,患者未接受过csf 预防性治疗,无感染相关并发症危险因素m,有感染相关并发症危险因素m,不应用csfs,考虑使用csfs n,患者接受过pegfilgrastim 预防性治疗,c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 nccn癌症相关感染的预防和治疗指南。 k发热并中性粒细胞减少时抗生素治疗推荐,见nccn肿瘤相关感染预防与治疗指南。 l 治疗中是否应用csf尚存在争议。见讨论中详述。

13、 m见g-csf治疗中性粒细胞减少发热的可能指针（mgf-d） n详细信息见讨论。tbo-filgrastim和pegfilgrastim只有预防性使用被研究过。filgrastim、filgrastim-sndz和sargramostim可治疗性使用，起始剂量均应按照髓细胞生长因子对中性粒细胞减少性发热预防和治疗以及维持计划治疗剂量应用（mgf-e）的指导,并在中性粒细胞恢复后终止用药。 o尚没有临床研究证实filgrastim在接受pegfilgrastim预防的患者出现粒细胞减少性发热时的治疗作用。然而， pegfilgrastim的药代 动力学数据证实其在粒缺时仍具有高浓度，并建议额外

14、给予csf并不能获益。,mgf-3,注：除特殊说明所有推荐等级为2a 临床试验：nccn相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,急性淋巴系白血病 all诱导化疗方案（见nccn all指南） 膀胱癌 mvac（甲氨喋呤、长春花碱、多柔比星、顺铂）（新辅助性的，辅助 性的，转移性的）1 乳腺癌 多西紫杉醇+曲妥珠单抗(转移性的或复发的) 2 剂量密集act*（多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的) 3 tac（多西他赛、多柔比星、环磷酰胺）(辅助的) 4 食管癌和胃癌 多西他赛 /顺铂/氟尿嘧啶5 霍奇金淋巴瘤 beacopp (博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春

15、新碱、 甲基苄肼、泼尼松 ) 6 肾癌 多柔比星/吉西他滨7 非霍奇金淋巴瘤 ice（异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙）（弥漫大b细胞淋巴瘤，外周t 细胞淋巴瘤，2线）8 rice （利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙）9 chop-14 （环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）利妥昔单抗10，11 mine（美斯纳、异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊甙）（弥漫大b细 胞淋巴瘤，2线，难治性） 12 dhap（地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）（外周t细胞淋巴瘤，弥漫大 b细胞淋巴瘤，2线） 13 eshap（依托泊甙、甲基泼尼松龙、顺铂、阿糖胞苷）（弥漫大b 细胞淋巴瘤，外周t细胞淋巴瘤，2线，复发）14

16、hypercvad+利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米 松+利妥昔单抗）15，16,中性粒细胞减少性发热高度风险（20%）的疾病及化疗方案举例 化疗方案在危险评估中仅占一个因素（中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见mgf-b）。 这份表并不全面，另外还有一些药物或治疗方案具有发生中性粒细胞减少性发热的高度风险。 确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者）（见mgf-1）。,黑色素瘤 达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的， 或复发）17 达卡巴嗪为基础，联合il-2、干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、il-2、 干扰素

17、）（晚期，转移性的，或复发）17 卵巢癌 拓扑替康18 紫杉醇19 多西他赛20 肉瘤 maid（美斯纳、多柔比星、异环磷酰胺、达卡巴嗪）21 多柔比星22 异环磷酰胺/多柔比星23 小细胞肺癌 拓扑替康24 睾丸癌 veip(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)25 vip（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂） bep（博来霉素、依托泊甙、顺铂）26,27 tip（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）28,mgf-a 1-4,* 总的来说，剂量密集化疗方案需要生长因子支持的治疗。,注：除特殊说明所有推荐等级为2a 临床试验：nccn相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,隐性原发性腺癌 吉西他滨

18、/多西他赛29 乳腺癌 多西他赛 每21天一次30 经典cmf（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（ 辅助性的）31 ac（多柔比星、环磷酰胺）+序贯多西他赛 （辅 助性的）（仅紫杉部分）32 ac+序贯多西他赛+曲妥珠单抗（辅助性的）33 fec（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）+序贯多 西他赛34 紫杉醇每21天一次（转移性的或复发性的）35 tc（多西他赛、环磷酰胺）a,36 宫颈癌 顺铂/拓扑替康（复发或转移性的）37，38，39 紫杉醇/顺铂39 拓扑替康（复发或转移性的）40 伊立替康（复发或转移性的）41 结肠癌 folfox （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利康）42 食管癌和胃癌 伊立替

19、康/顺铂43 表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶44 表柔比星/顺铂/卡培他滨45,中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案举例 这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案存在引起中性粒细胞减少性发热的中度风险。 化疗方案在危险评估中仅占一个因素（中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见mgf-b）。 确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者）（见mgf-1）。,多发性骨髓瘤 dt-pace（地塞米松/沙利度胺/顺铂/多柔比星/环磷酰胺/依托泊苷/泼尼松）50 dt-pace +硼替佐米(vtd-pace)46 非霍奇金淋巴瘤 epoch（依托泊甙、泼

20、尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔 比星）（aids相关nhl，burkitts淋巴瘤，复发，其他nhl 亚型）47 epoch（依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+鞘内化疗（aids相关nhl，弥漫大b细胞淋巴瘤，复 发）47 gdp（吉西他滨、地塞米松、顺铂）（弥漫大b细胞淋巴瘤， 外周t细胞淋巴瘤，2线）48 gdp（吉西他滨、地塞米松、顺铂）+利妥昔单抗（弥漫大 b细胞淋巴瘤，2线，伯基特淋巴瘤，其他nhl亚型）48 fmr（氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗）49 chop+利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼 尼松、利妥昔单抗）50，51包括脂质体阿霉素52，53或米

21、托蒽醌54 替代多柔比星组成的方案 非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (晚期/转移) 55 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）56 顺铂/多西他赛 (辅助、晚期/转移) 55，57 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）58 卡铂/ 紫杉醇* (辅助、晚期/转移) 59 多西他赛 (晚期/转移) 57,卵巢癌 卡铂/ 多西他赛 60 胰腺癌 folfirinox c 前列腺* 卡巴他赛d,61 小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 62 睾丸癌 依托泊甙/顺铂 63 子宫癌 多西他赛 （晚期或转移性）64,a不同研究报道fn风险为中危或高危不等 b如果卡铂剂量为auc6及/或日本血统。 c一项小型回顾性研究中新

22、辅助fn风险为17%，一项随机研究中转移性fn风险5.4%（接受folforinox患者中42.5%使用g-csf）。但不推荐g-csf用于一级预防，高危患者可考虑使用。 d已发表的结果显示卡巴他赛有8%发热中性 粒细胞减少和粒细胞减少相关死亡。具有临 床高危因素的患者应该考虑使用g-csf作为 一级预防。,mgf-a 2-4,注：除特殊说明所有推荐等级为2a 临床试验：nccn相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验,感染致病菌,起初感染致病菌主要是细菌， 耐药细菌、酵母、其它真菌和病毒后续感染常见病原体 中性粒细胞减少并发感染的革兰氏阳性病原菌： - 凝固酶阴性葡萄球菌

23、 - 金黄色葡萄球菌 - 草绿色链球菌和肠球菌 最常见的革兰氏阴性病原菌： - 大肠杆菌、克雷伯氏菌和绿脓杆菌,粒细胞缺乏合并发热的管理,初步评估,部位、致病菌和评估发生感染相关并发症的风险 特定部位的病史采集和体检，经验性的抗生素应该即刻使用 发热和粒细胞缺乏患者常见的感染部位（如消化道、皮肤、肺、泌尿系、直肠肛窦等部位） 主要合并症、药物治疗史、上次化疗时间、近期抗生素治疗及暴露于家庭感染成员的重要因素,实验室影像学评估,血常规和血生化，根据症状决定是否行血氧饱和度和尿液分析。 有呼吸道症状或体征的患者均应检查胸部x光片， 合并肺部感染的中性粒细胞减少患者的胸片可能无阳性征象,血培养,采集方式：一份采自外周静脉，一份采自中心静脉导管；两份都采自外周静脉；两份都采自静脉导管 采自静脉导管的标本培养阳性率低于采自外周静脉的标本 分别采集静脉导管和外周静脉血标本有助于鉴别静脉导管是否是血行感染的病源,初步经验性抗生素治疗,经验性抗生素治疗是处理发热和粒细胞缺乏的基础 选择初始治疗方案时需要考虑的因素： -感染危险因素评估 -局部分离出来的病原菌对抗生素敏感性 -最有可能的病原体，包括耐药致病原如产生广谱-内酰胺酶 的革兰氏阴性杆菌、耐万古霉素肠球菌以及耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌（mrsa） -可能的感染部位 -包括抗假单孢菌的广谱杀菌抗生素治疗的重要性 -临床情况不稳定（如血压低、