病理学：4 细胞增殖、分化、凋亡异常与疾病

1、细胞增殖、分化、凋亡异常与疾病,Evan, GI and Vousden, K. (2001) Nature 411:342,肿瘤的发生过程,增殖,分化,凋亡,细胞,【细胞增殖】 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。,细胞异常增生与疾病,细胞周期分期,M-期 有丝分裂 胞质分裂 间期 G1 = M和S期间的间隔 S = DNA和中心体复制 G2 = S和M期间的间隔,分裂间期,前期,前中期,中期,后期,末期,胞质分裂期,有丝分裂,2001 诺贝尔奖,Leland H. Hartwell 1970s “检查点” 酵母遗传学 100 CDC 基

2、因 始动基因,Tim Hunt 1980s Cyclins 海胆,Paul M. Nurse 1970s CDKs 酵母,细胞周期调控,细胞周期素（Cyclins） 细胞周期素依赖的蛋白激酶 (CDKs) 细胞周期素依赖的蛋白激酶抑制子(CDKIS),细胞周期素 【类型 】 Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1,D2,D3. F,G,H,T.,Cyclin Protein,kinase,process regulated,Cyclin D1-3,Cdk 4,6,G1-phase progression,Cyclin E,Cdk2,G1 to S-phase

3、,Cyclin A,Cdk2,S-phase progression,Cyclin A,Cdk1,S through G2,Cyclin B,Cdk1,M-phase,细胞周期素的降解: 蛋白酶体介导的泛素化降解,用实验在哺乳动物细胞中证实Cyclin D 是细胞通过限制点所必须的,细胞周期素依赖的蛋白激酶（CDKs） CDKs 是一类丝氨酸，苏氨酸依赖的蛋白激酶。,【CDK1活化启动cell cycle】,CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）,【CDKs活化部位与抑制部位】,CAK对CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。,活化部位(CDK1T

4、hr161)和抑制部位(Thr14、Tyr15)磷酸化 抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依赖P80cdc25酶作用,CDI CDI可特异性抑制CDK的活性。 Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、CDK6 Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2,【检查机制】, P53：能与DNA损伤部位结合的ATM 磷酸化P53，磷酸化P53上调 p21Cipl基因的转录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合，抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA修复提供足够时间。,细胞周期检

5、查点（Checkpoint of cell cycle） 细胞内存在监控机制检测点（Checkpoint）。 DNA 损伤检查点 G1/S Checkpoint DNA复制检查点 S/G2 纺锤体组装检查点 G2/M,G1 期,S 期,CDK,生长信号,cyclin/,细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle 17) 易位,ATRA诱导APL病人缓解的机制? PML-RARa 诱导 APL发生的机制?,药物 基因,肺纤维化（Pulmonary fibrosis） 肺血管受损 纤维蛋白酶 成肌纤维细胞 成胶原细胞 胶原蛋白 沉积 机体缺氧 气体弥散障碍 肺泡膜增厚,Thank you !,PBL的精神 终身学习 团队合作