医学遗传学：染色体畸变及染色体病

1、染色体畸变及染色体病,人类染色体 人类染色体畸变 染色体畸变综合症,人类染色体,一、人类染色体的数目、 结构和形态 二、核型及分组 三、染色体显带,染色体的数目、 结构和形态,染色体的分子结构,人类染色体的数目,染色体的形态结构,人类染色体的数目,生殖细胞23条 体细胞46条 染色体组： 二倍体生物的每一正常配子中的全部染色体，称为一个染色体组,常染色体（22对,44条） 性染色体（1对,2条） 女：XX； 男：XY,卵细胞（22+X） 精细胞(22+X)或(22+Y),染色体的分子结构,每条染色(单)体都是由一条DNA双螺旋分子长链盘绕折叠而成的 DNA双螺旋链核小体筒状螺旋体超螺旋体染色单

2、体染色质（体）,纺锤丝 主缢痕 次缢痕 染色质 染色单体 核粒 DNA双螺旋,微管染色质纤丝,折叠蛋白,DNA,蛋白质 (组蛋白),螺旋体,超螺旋体,着丝粒和纺锤体微管的连接部位,DNA: 1.74米 细胞核:5微米,Condense 7-10,Double helix,Nucleosomes,Scaffold (Soleniod),6,Loops of chromatin,40,Chromatids,5,染色体的形态结构,典型的染色体形态是指分裂中期的染色体形态 根据着丝粒的位置分类 近中着丝粒染色体 亚中着丝粒染色体 （近）端着丝粒染色体,短臂 随体 着丝粒 长臂,中央着丝粒 染色体,亚中

3、着丝粒 染色体,近端着丝粒 染色体,Chromosome can be distinguished by the relative sizes and the position of the centromere.,Metacentric (1, 3, 16, 19, 20),Submetacentric (2, 4-12, 17, 18, X),Acrocentric (13, 14, 15, 21, 22, Y),染色体显带与识别,核型及染色体分组 染色体显带 FISH技术,核型及分组,核型（Karyotype）：指将一个细胞内的全部染色体按照一定的顺序排列起来所构成的图像。 核型分析（K

4、aryotype analysis）：对核型进行数目、形态特征分析，以确定是正常还是异常核型。,常规染色核型分析 人类染色体依次编为122号，并分为7个组（A，B，C，D，E，F和G组）,人类核型分组与 各组形态特征,非显带染色体模式图,显带染色体核型分析,染色体显带,Q带： 1968 Caspersson 氮芥喹吖因 优点：方法稳定，显带效果好 缺点：荧光衰退快 G带：1971 Seabright用胰酶等预处理染色体，再用Giemsa染色 优点：方法简单，带纹清晰，保存期长，省钱，省事,G 带 模 式 图,其它带型： R带：反G带 C带：特异性染色异染色质 N带：染核仁组织者区 T带：染色体

5、末端 高分辨显带染色体：得到更长和带纹 更丰富的染色体，称高分辨染色体 最新进展： FISH ：间期细胞染色体病诊断 染色体涂染：染色体微细易位,人类染色体畸变,染色体畸变是指染色体数目的增减或结构的改变，故分为数目异常和结构畸变两类,染色体数目异常 染色体结构异常,染色体数目异常,多倍体（polyploid） 异倍体或非整倍体 （aneuploidy）,多倍体,体细胞的染色体数目以n（单倍体）为基数，成倍的增加，称多倍体,三倍体（triploid ） 其细胞中有三个染色体组（3n=69） 是流产的重要原因之一 产生原因： 双雌受精或双雄受精,三倍体,三级纺锤体,双雌受精,双雄受精,四倍体(t

6、etraploid)：含四个染色体组（4n=92） 产生原因： 核内复制: 分裂前复制两次 核内有丝分裂: 因纺锤体的 缺陷，细胞 不能分裂所 致,异倍体或非整倍体,体细胞中的染色体数不是染色体组的整倍数，而是比二倍体少或多一条或几条染色体，如亚二倍体，超二倍体。是临床上最常见的染色体异常,三体型（trisomy） 某号染色体比正常增多一条。除部分三体型外，三体型多导致流产，但它是最常见的染色体数目异常类型 单体型（monosomy） 某号染色体比正常减少一条 常染色体单体型是致死性的,异倍体形成原因,染色体不分离（nondisjunction） 指某一对同源染色体或两条染色单体在分裂的后期不

7、能正常分开而同时进入某一子细胞，导致形成的子细胞中，一为超二倍体，另一为亚二倍体，这一过程称染色体不分离 减数分裂不分离 有丝分裂不分离 染色体丢失（chromosome loss） 分裂后期染色单体的滞留导致染色体减少,减数分裂不分离,减数分裂包括两次分裂，两次分裂均可发生染色体不分离，但发生染色体不分离的时期不同，产生异常配子的数目不同,减数分裂I不分离,正常减数I分离,减数分裂II不分离,正常减数II分离,减数分裂不分离,减数分裂I不分离,减数分裂不分离,有丝分裂不分离,在受精卵发育的早期的细胞分裂中，如果发生染色体不分离，将导致嵌合体（即同时存在两种或两种以上细胞系的个体）的产生。其各

8、细胞系的类型和数目之比，取决于发生染色体不分离的时期。,2N,2N,2N,2N,2N1,2N1,有丝分裂不分离,第一次卵裂 不分离,第二次卵裂 不分离,染色体丢失,第二次卵裂丢失,染色体结构异常：,染色体结构畸变的基础是染色体断裂及断裂后的重接 染色体断裂的后果： 原位重接 修复 异位重接 多种染色体结构异常 不重接 丢失（缺失）,常见的染色体型结构异常,缺失（deletion，del）,环状染色体（ring chromosome , r）,等臂染色体（isochromosome , i）,倒位（inversion , inv）,易位（translocation , t）,双着丝粒染色体（di

9、centric chromosome , dic）,插入（insertion , ins）,重复（duplication , dup）,缺失(deletion)： 染色体部分丢失称为缺失 末端缺失:染色体末端断裂后无着丝粒片段丢失 中间缺失:两次断裂后的两个断裂点之间片段丢失,末端缺失,中间缺失,倒位（inversion）： 染色体发生两次断裂后形成三个断片，其中间断片倒转180度，然后重接 臂内倒位:两次断裂发生在染色体同一臂的倒位 臂间倒位:两次断裂发生在染色体不同臂的倒位,臂内倒位,臂间倒位,易位（translocation）： 相互易位 两条染色体发生断裂后，形成的两个断片相互交换，形

10、成两条新的衍生染色体 罗式易位: 又称着丝粒融合，为相互易位的一种特殊形式，指两条近端着丝粒染色体在着丝粒处及其附近断裂后形成两条衍生染色体,相 互 易 位,罗 式 易 位,染色体异常携带者,携有染色体易位、倒位的个体，在没有遗传物质缺少或增加 时，其表型往往正常，但他（她）们在减数分裂形成配子过程中会出现问题，产生不正常的配子，导致不孕、流产、死胎或生育染色体异常后代,等臂染色体isochromosome） 由于着丝粒处横裂所形成的两臂在形态和遗传物质组成完全一样的染色体,等臂染色体,等 臂 染 色 体,环状染色体 （ring chromosome） 染色体两臂各发生一次断裂，两断点中间部分

11、的两断端彼此连接形成的衍生染色体,环 状 染 色 体,双着丝粒染色体 （dicentric chromosome） 两个染色体发生断裂后，具有着丝粒的两个片段相连接所形成的染色体,双着丝粒染色体,双着丝粒染 色体的分离,插入（insertion） 一条染色体的某一片段插入到另一染色体中 正位插入:所插入片段的区、带排列方向与原方向一致 倒位插入:所插入片段的区、带排列方向与原方向相反,正 位 插 入,重复（duplication） 染色体上某一区段多出一份 易位及插入是其主要原因,染色体畸变综合症（染色体病）指由于染色体异常而引起的疾病 流产中一半为染色体异常所致 常染色体异常综合症 性染色体

12、异常综合症,染色体畸变综合症,常染色体异常综合症,先天愚型 18三体综合症 13三体综合症 猫叫综合症,一般特征: 多发畸形,智力和生长发育迟缓,先天愚型(Down Syndrome ),发病率：12/1000 临床表现 实验室检查 遗传学 再发风险,Down Syndrome (trisomy 21 syndrome),临床表现,智力障碍 特殊面容 发育迟缓 皮纹异常,正常掌纹,通贯掌,核型分析,三体型核型：47,XX(XY)+21，约占95% 嵌合型核型：46,XX（XY）/47，XX（XY）+21，占12% 易位型核型： 有多种, 46,XX（XY）-D，+t（Dq；21q）或46,XX

13、（XY）-G,+t(21q；Gq), 占34%,21三体核型,易 位 型 21 三 体 核 型,生化检查/其它,生化检查： 过氧化物歧化酶（SOD1），可增高约50% 其它：X线，皮纹，B超等,发生机理,三体型： 绝大多数为新发生的，95%为母亲生殖细胞减数分裂时发生不分离的结果 嵌合型： 是合子后有丝分裂不分离的结果 易位型： Dq21q易位：55%是新发生的，45%为父母之一为罗式易位。 罗式易位携带者可形成6种配子，其检出具有重要意义,A,B,C,D,14 14 21 21,14 21; t(14;21),正常,易 位 型 21 三 体 形 成 机 理,t(14p;21p),14 t(1

14、4q;21q) 21,14 ; t(14;21) 21,21; t(14;21) 14,（表型正常） （致死） (患者) （致死） （致死）,易位携带者,21单体,21三体,14三体,14单体,再发风险,三体型：与母亲生育年龄相关 嵌合型：双亲之一是嵌合体者再发风险大 易位型：1/2新发生，1/2是双亲之一为罗式易位。 再发风险根据经验估计，与易位类型及双亲哪一方为携带者有关,母亲年龄与21三体综合症发生率的关系 母亲年龄（岁） 21三体发生率 20-25 1/1400 25-29 1/1100 30-34 1/900-500 35-39 1/350-140 40-44 1/100-40 45

15、 1/25,易位型21三体综合征再发风险 核型 再发风险 患者 父亲 母亲 (%) D/21 正常 携带者 10l5 21/22 正常 携带者 10l5 D/21 携带者 正常 5 21/22 携带者 正常 5 21/21 正常 携带者 100 携带者 正常 100 易位型 正常 正常 等于发病率,18三体综合症,出生体重低 肌张力增高 多发畸型 特殊握拳方式 摇椅足 智力低下,18 三 体 核 型,13三体综合症,小头畸型 眼部异常 多指（趾） 通贯掌 严重智力低下,13 三 体 核 型,猫叫综合症（5p 综合症）,发育迟缓 智力低下 满月脸 肌张力增高 多发畸型,猫 叫 综 合 症 核 型

16、,5 del(5) 11 dir ins(11),母 亲,5 del(5) 11 dir ins(11),5 11,父 亲,5 del(5) 11,患儿,表型正常,正常,部分重复患儿,5 11 dir ins(11),性染色体异常综合症,一般特征：性腺发育不全和性征发育异常 klinefelter综合症 XYY综合症 Turner综合症 脆性X染色体综合症,klinefelter综合症,发病率： 约占男性新生儿的1.2, 男性不育症的1/10 临床表现 核型 发生机制,临床表现,男性第二性征发育差，有女性化表现 身材高，四肢长 睾丸小质硬，男性不育 可有智力低下，精神异常等,klinefelt

17、er综合症核型,发病机制：,由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果 60%源于母亲,1 / 750 1/1500 男性 1 / 30男性犯人, 身材高大 180 cm: 1/200 190 cm: 1/30 200 cm: 1/10 脾气暴躁，易有攻击行为 生育力下降或性畸形,XYY syndrome (47, XYY),Turners 综合症,发病率： 多自发流产，新生女婴中约0.20.4 临床表现 核型：有多种 发生机制,临床表现：,体矮，蹼颈， 肘外翻，乳间距宽， 青春期乳腺不发育， 性腺及外生殖器发育不良， 闭经,Turners综合症核型,发生机制,双亲配子形成中的不分离 75%为父方染色体丢失 10%的丢失发生在早期卵裂时 部分为X染色体结构异常,脆性X染色体综合症,脆性X 染色体 Xq27.3处有脆性部位的X染色体 发病率： 男性中为1/1