甲状腺疾病实验室检查及临床意义

1、.,1,甲状腺疾病实验室检查及临床意义,.,2,甲状腺概述 甲状腺疾病实验室检查 甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）测定 TSH测定 甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb和TRAb）测定 甲状腺球蛋白（Tg）测定,内 容,.,3,甲状腺解剖及组织学 甲状腺激素的合成、储存、释放，转运，代谢，调控 甲状腺功能的生理变化,甲状腺概述,.,4,人体内最大的具有特异性内分泌功能的器官。蝶型，重10-30g，每侧叶2.5-4cm(长)*1.5-2cm(宽)*1-1.5cm(厚)。 血供丰富，血流速约5ml/g/min。甲亢时腺体血流明显增加，在腺体下极表面闻及杂音，甚至触及震颤。 主要由甲状腺

2、滤泡构成，滤泡内含胶质。滤泡细胞合成甲状腺球蛋白(Tg),并排入滤泡腔。T4和T3在细胞胶质面的Tg上合成。甲状腺滤泡旁细胞分泌降钙素。,甲状腺解剖和组织学,.,5,甲状腺激素,碘,酪氨酸（Tyr）,反T3：3,3,5-T3,生物活性很大程度上取决于碘原子位置，T3效力是T4的3-8倍，反T3是无活性的代谢产物。,.,6,胃肠I-,血液I-,I-,过氧 化酶 (TPO),Io,TG,酪氨酸（Tyr）,碘化,MIT,DIT,缩合 偶联,MIT+DIT,DIT+DIT,T3,T4,TG,腺泡腔,贮存,合成,释放,活化,蛋白水 解酶,T3,T4,MIT：一碘酪氨酸 DIT：二碘酪氨酸 TG：甲状腺球

3、蛋白,摄取,血液,甲状腺激素合成、贮存、释放,.,7,T4与T3释放入血之后，以两种形式在血液中运输， 一种是与血浆蛋白结合（99%） 另一种则呈游离状态 两者之间互相转化，维持动态平衡 三种主要甲状腺激素转运蛋白： 甲状腺素结合球蛋白（TBG，运载循环中甲状腺激素的70%） 甲状腺素结合前白蛋白(TBPA) 白蛋白,甲状腺激素的转运,.,8,T3与20%的T4在肝内降解，和葡萄糖醛酸或硫酸结合后，经胆汁排入小肠，在小肠内重吸收极少，绝大部分被小肠液进一步分解，随粪便排出。 其余80%的T4在外周组织脱碘酶（5脱碘酶或5脱碘酶）作用下，生成T3（占45%）与rT3（占55% ，95以上rT3来

4、自T4在外周的脱碘作用）。,甲状腺激素的代谢,.,9,T4的代谢清除率为每天10%，血浆t1/2为7天（若患者几天不能经口服药暂停给药不会造成损害），故L-T4补充时可每天服药1次，治疗2-4周后复查。T4血药浓度易通过血清FT4和TSH水平检测。 T3的血浆t1/2为1天。 rT3的血浆t1/2为0.2天。 T3和rT3的快速清除主要其与甲状腺结合蛋白的亲和力较低,.,10,经典下丘脑-垂体-甲状腺轴 垂体和外周的脱碘酶调节T4、T3的作用 甲状腺本身对激素合成的自我调节：以适应碘摄取波动于50ug-数mg时仍保持正常的甲状腺激素分泌。机体对碘摄取不足的主要适应机制是优先合成T3而不是T4

5、TSH受体的自身抗体对甲状腺功能的刺激或抑制,甲状腺功能的调控,.,11,下丘脑 TRH,垂体 TSH,甲状腺 T3、T4,下丘脑腺垂体甲状腺轴,.,12,(一).妊娠期甲状腺功能 孕期第一阶段：雌激素影响使 TBG使TT3、TT4的，结构与TSH相似的HCG升高导致游离T3、T4轻度升高，TSH轻度下降。 孕期第二、三阶段：母体血容量，胎盘中的型脱碘酶对T3、T4的灭活，导致T4需求增加，母体GFR,加大对碘化物的排泄，加上胎儿所需的碘由母体提供，在低碘地区可致T4、TSH升高和甲状腺肿。,甲状腺功能的生理改变,.,13,TBG浓度从孕610 周开始增加,在孕2024 周达到平台,并持续妊娠

6、的全过程 由于TBG浓度的增加,血清总T4 (TT4) 、总T3 (TT3) 的浓度增加 妊娠期母体血清TSH 水平在妊娠早期最低,妊娠中期以后逐渐回升 妊娠期FT4高峰出现在812 周,较基值增加10%15% ,然后下降,20 周回到非妊娠水平,.,14,.,15,(二)胎儿甲状腺功能 第11周胎儿下丘脑、垂体产生TRH、TSH，甲状腺开始摄碘 第18-20周胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素。 第26周胎儿甲状腺功能完整建立。 出生前血清T4(妊娠第3540周达峰)，FT4，血清TSH(妊娠第2428周达峰)，但T3维持低水平，因胎盘型脱碘酶，T4转换为rT3。由胎儿甲状腺和外周组织产生的T3十

7、分有限。胎儿发育所需的T3都是依靠型脱碘酶在组织局部使T4转换为T3而提供的。,.,16,(三)新生儿甲状腺功能 新生儿为适应宫外环境，出生后环境温度降低，TSH，30min48h达峰值，一周后恢复。 T4、T3受TSH刺激,数小时内升高，12天达高峰，12周下降，4周后降到成人水平。 (四)老年人甲状腺功能 一般FT4在正常范围内，TSH稍低，T3水平下降(T4转换率降低)，T3/T4趋于降低。,.,17,甲状腺疾病是临床常见病和多发病。 甲状腺疾病可按甲状腺功能情况分为二大类。 甲状腺功能亢进 甲状腺功能减退 甲状腺疾病根据其病变性质可分为四大类。 1）单纯性甲状腺肿 2）甲状腺炎 3）甲

8、状腺肿瘤 4）甲状腺发育异常,甲状腺疾病,.,18,2010年中国首次十城市社区居民的甲状腺疾病流行病学调查,来源：2010年滕卫平教授等10城市流行病学调查结果,.,19,甲状腺疾病,全国性流调的结果，我国现有至少9000万甲减患者、1000万甲亢患者、1000万甲癌患者和2亿甲状腺结节患者（3亿甲状腺疾病患者） 整体治疗率不足5% 全社会重视甲状腺疾病、共同增强甲状腺健康意识，学习疾病防治知识,.,20,甲状腺周,2007年9月，甲状腺国际联盟建立 “世界甲状腺日”，选定5月25日为“世界甲状腺日”。 2009年由国际甲状腺联盟发起的，每年5月25日所在的周，为“国际甲状腺知识宣传周”，又

9、称甲状腺周（International Thyroid Awareness Week） 旨在提高公众对于甲状腺疾病的知晓率，从而提高和改善甲状腺疾病的就诊率和治疗率。 2017年-第九届国际甲状腺疾病防治宣传周 主题为“其实不怪你，查查甲状腺”,.,21,甲状腺指南,2006年AACE/ACE甲状腺结节管理指南，2010、2016年更新 2007年中华医学会内分泌学分会中国甲状腺疾病诊治指南 2009年美国甲状腺协会(ATA)甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南， 2015年更新 2011年ATA妊娠和产后甲状腺疾病诊断与治疗指南，2017年更新妊娠期和产后甲状腺疾病的诊治指南 2012年中华医学会

10、甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南 2012年中华医学会妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南 2016年ATA甲亢和其他病因导致的甲状腺毒症诊治指南 2017中华医学会内分泌学分会成人甲状腺功能减退症诊治指南,.,22,甲状腺概述 甲状腺疾病实验室检查 甲状腺激素（TT4、TT3、FT4和FT3）测定 TSH测定 甲状腺自身抗体（TPOAb、TgAb和TRAb）测定 甲状腺球蛋白（Tg）测定,内 容,.,23,血清甲状腺激素测定 TT3、TT4、FT3和FT4,.,24,甲状腺素（T4）全部由甲状腺分泌 三碘甲腺原氨酸（T3）20%直接来自甲状腺, 80%在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来。,TT3

11、、TT4、FT3和FT4,.,25,循环T4约99.98%与特异的血浆蛋白相结合 甲状腺素结合球蛋白（TBG） 6075% 甲状腺素结合前白蛋白(TBPA) 1530% 白蛋白(ALB) 10% 游离T4（FT4）仅约0.02% 循环中T3约99.7%特异性与TBG结合 游离T3(FT3）约0.3%,TT3、TT4、FT3和FT4,.,26,结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式 游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分 直接反映甲状腺功能状态 不受血清TBG浓度变化影响 总T4（TT4）、总T3 （TT3）为结合型与游离型之和。 主要反映结合型激素，受TBG影响很大。,TT3、TT4、FT3和

12、FT4,.,27,正常成人血清 TT4水平为64154 nmol/L（512 g/dl） TT3为1.22.9 nmol/L（80190 ng/dL） （不同实验室及试剂盒略有差异） 正常成人血清 FT4为925 pmol/L（0.71.9 ng/dL） FT3为2.15.4 pmol/L（0.140.35ng/dL） （不同方法及实验室差异较大）,T4、 T3标准值,.,28,游离激素估计值,目前大多数临床实验室测定FT4和FT3所采用方法(免疫测定或指数法)并非直接测定游离激素 测定结果仍受甲状腺激素结合蛋白浓度的影响 称为“游离激素估计值”更为合适即FT4E和FT3E 蛋白质浓度高时 F

13、T4E过高估计FT4 蛋白质浓度低时 FT4E过低估计FT4,.,29,甲亢时增高，甲减时降低，一般平行变化 甲亢 TT3增高常较TT4增高出现更早 TT3对轻型甲亢、早期甲亢及甲亢治疗后复发诊断更敏感 T3型甲亢诊断主要依赖于TT3，TT4可不增高 T4型甲亢诊断主要依赖于TT4，TT3可不增高 甲减 TT4在甲减诊断中起关键作用 TT4降低更明显，早期TT3可正常 注意：许多严重的全身性疾病可有TT3降低，并非甲减,TT4、TT3 反映甲状腺功能状态最佳指标,.,30,凡是能引起血清TBG水平变化的因素均可影响TT4、TT3 测定结果，对TT4的影响较大 使TBG增高而导致TT4和TT3测

14、定结果假性增高的因素： 妊娠、病毒性肝炎、遗传性TBG增多症 某些药物（雌激素、口服避孕药、吩噻嗪、三苯氧胺等） 使TBG降低而导致TT4和TT3测定结果假性降低的因素： 低蛋白血症、遗传性TBG缺乏症 多种药物（雄激素、糖皮质激素、生长激素、利福平等） 有上述情况时应测定游离甲状腺激素,影响TT4、TT3的因素,.,31,血清FT4和FT3测定敏感性和特异性较好 稳定性较差 ，且目前检测方法尚不精确。 受疾病及药物等因素影响 疾病影响：血清TBG明显异常、家族性异常白蛋白血症、 内源性T4抗体及某些NTI(如肾衰）等 药物影响：胺碘酮、肝素等 FT4 苯妥英钠、利福平等 FT4 如结果有疑问

15、可参考总激素测定值或用其他方法重测,影响FT4、FT3的因素,.,32,FT4，FT3测定一定优于TT4、TT3测定吗？,目前常规使用的间接测定法(免疫测定法)与最精准的直接检测法比较，血清FT4、FT3的结果发现存在不一致性，有时免疫测定法的偏倚甚至达到40 而血清T4、T3测定结果在血清甲状腺素结合蛋白没有变化时相当稳定。 用现有的检测方法，在有些情况FT4、FT3并不一定比T4、T3水平更能真实地反映甲状腺功能的状态。 当FT4、FT3测定可能出现偏倚时，需要测定T4、T3水平。,.,33,血清TSH测定,.,34,TSH测定方法,建议选择第三代以上的TSH测定方法 RMA免疫放射分析,

16、ICMA免疫化学发光,TRIFA时间分辨免疫荧光分析法,.,35,TSH测定较FT3和FT4更为敏感 血清TSH测定值的变化先于FT3和FT4,TSH测定的重要性,.,36,A log/linear inverse relationship between serum TSH and FT4，FT4水平与TSH浓度的成对数/线性负相关，即FT4微小变化可引起血清TSH显著变化，甲功异常时TSH异常更早。,.,37,TSH正常值参考范围 0.3-5.0mIU/L 95%严格筛选的甲状腺功能正常志愿者TSH值0.42.5 mIU/L 建议将血清TSH上限降低到2.5 mIU/L（未达成共识） TS

17、H值0.10.4 mIU/L 老年人心房纤颤和心血管疾病危险性可能增加 需关注TSH正常值参考范围的调整及变化,TSH正常值,.,38,TSH测定的临床应用,甲状腺疾病的筛选： 敏感，稳定，TSH-first strategy 诊断亚临床甲状腺疾病 只有TSH才能查出轻度（亚临床）甲状腺功能紊乱（TSH异常但FT4正常） 人群调查报告发现亚临床甲减和甲亢分别占10%和2% 监测原发性甲减L-T4替代治疗 TSH靶值 0.22.0 mIU/L 0.53.0 mIU/L （老年人）,.,39,TSH测定的临床应用,监测分化型甲状腺癌（DTC）L-T4抑制治疗,.,40,基于双风险评估的DTC患者术

18、后TSH抑制治疗,.,41,TSH测定的临床应用,甲状腺功能正常的病态综合征（euthyroid sick syndrome，ESS） 患者TSH检测：建议采用较宽的TSH参考范围(TSH0.0210mIU/L) 并联合应用FT4/TT4测定。 中枢性甲减的诊断： 原发性甲减当FT4低于正常时，血清TSH值应大于10mIU/L（负反馈） 若TSH正常或轻度增高，应疑及中枢性甲减。,.,42,TSH测定的临床应用,不适当TSH分泌综合征的诊断： 甲状腺激素水平增高而TSH正常或增高者需考虑本病 但首先要排除结合蛋白异常和测定技术问题,.,43,间接反映甲状腺功能，测定结果受垂体功能影响 糖皮质激

19、素能短暂地抑制TRH刺激下的TSH释放 生长抑素抑制TRH的分泌,TSH测定的不足,.,44,血甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期” 在病理状态下，TSH未能完全反映甲状腺功能，甲状腺激素和TSH的反馈需要一个过渡时间来重新适应、重新调节。 在这段时期，血FT3、FT4和TSH浓度出现矛盾现象，FT3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的现象（滞后效应）,TSH测定的不足,.,45,甲状腺疾病治疗中（甲亢采用ATD治疗期或甲减L-T4治疗期），TSH水平变化迟于FT4水平变化。,.,46,TSHoma or TH resistance,中枢甲减,NTI,原发甲减,甲亢,.,47,甲状腺自身抗

20、体测定 TPOAb、TgAb和TRAb,.,48,国际推荐的命名 甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb） 甲状腺球蛋白抗体（TgAb） TSH受体抗体（TRAb） 甲状腺抗体测定的标准化 主张采用MRC国际参考试剂,甲状腺自身抗体抗体,.,49,TPOAb,甲状腺过氧化物酶（TPO）是一种仅在甲状腺细胞表达的跨膜蛋白 TPOAb是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体 TPO是甲状腺微粒体抗原的主要成分，TPOAb是甲状腺微粒体抗体（TMAb）的活性成分 可能对甲状腺细胞有细胞毒性作用，参与组织破坏过程，与甲状腺功能低下有关,.,50,诊断自身免疫性甲状腺疾病 自身免疫性甲状腺疾病的危险因素 干扰素-

21、、白介素-2或锂治疗期间出现甲减的危险因素 在胺碘酮治疗期间出现甲状腺功能异常的危险因素 Downs(唐氏）综合征患者出现甲减的危险因素 妊娠期间甲状腺功能异常或产后甲状腺炎的危险因素 流产和体外授精失败的危险因素,TPOAb测定的临床应用,.,51,.,52,一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体 认为TgAb对甲状腺无损伤作用 Tg和TgAb均高度异质性，测定方法的标准化困难 测定方法经历与TPOAb相似的改进，敏感性显著增高。,TgAb (甲状腺球蛋白抗体),.,53,自身免疫甲状腺疾病的诊断 意义与TPOAb基本相同 抗体滴度变化与TPOAb具有一致性 在分化型甲状腺癌(DTC)患者，

22、TgAb测定主要用作血清Tg测定的辅助检查 血清中即使存在低水平TgAb也可干扰大多数方法所进行Tg测定，进行Tg测定的每一份血清标本均应同时测定TgAb,TgAb测定的临床应用,.,54,广义的TRAb至少有三大类： TSH受体抗体（狭义TRAb） 也称TSH结合抑制免疫球蛋白（TBII) 。TRAb阳性提示存在针对TSH受体的自身抗体，不能说明抗体具有刺激或抑制功能。 TSH刺激抗体（TSAb) 具有刺激TSH受体、引起甲亢的功能，是Graves病的致病性抗体。 TSH刺激阻断抗体 （TSBAb) 具有占据TSH受体、阻断TSH与受体结合而引起甲减的功能，是部分自身免疫甲状腺炎的致病性抗体

23、。 个别自身免疫性甲状腺疾病患者可以出现TSAb和TSBAb交替出现的 现象，临床表现为甲亢与甲减的交替变化。,TRAb (TSH受体抗体),.,55,测定TRAb(指TBII)采用放射受体分析法(RRA)，为目前 大多数临床实验室常规检测的项目。 测定TSAb和TSBAb采用生物分析法，通常仅用于研究工作 一般来说，存在高滴度TRAb的患者TSAb也阳性。,TRAb测定方法,.,56,有助于初发Graves病及“甲状腺功能正常的Graves眼病”的诊断。（新诊断的GD患者80%96%TRAb阳性） 对预测抗甲状腺药物治疗后甲亢复发有一定意义，抗体阳性者预测复发的特异性和敏感性为50%，抗体阴

24、性的预测意义不大。 对于有Graves病或病史的妊娠妇女，有助于预测胎儿或新生儿甲亢的可能性。,TRAb测定的临床应用,甲状腺自身抗体在各类人群中的阳性比率,.,58,甲状腺球蛋白测定,.,59,由甲状腺滤泡上皮细胞分泌，是甲状腺激素合成和储存的载体。 血清Tg水平升高与以下三个因素有关： 甲状腺肿 甲状腺组织炎症和损伤 TSH、hCG或TRAb对甲状腺刺激,甲状腺球蛋白（Tg）,.,60,血清Tg正常参考范围,当TSH正常时，1g甲状腺组织稳定释放1ug/L Tg入血 TSH0.1时， 1g甲状腺组织稳定释放0.5ug/L Tg入血,.,61,非肿瘤性疾病 甲状腺肿大 多数甲亢状态时Tg升高

25、 甲状腺物理损伤，如手术继发、细针抽吸等 评估甲状腺炎的活动性，如亚急性甲状腺炎（炎症活动期血清Tg水平增高） 诊断口服外源甲状腺激素所致的甲状腺毒症（Tg不增高）,血清Tg测定的临床应用,.,62,分化型甲状腺癌（DTC） 人体内Tg只来自于甲状腺滤泡上皮细胞或滤泡上皮来源的肿瘤细胞。 由于血清Tg测定对甲状腺疾病病因诊断缺乏特异性价值，目前临床上多用于监测分化型甲状腺癌术后的复发和转移。 其监测价值的高低与甲状腺组织剩余的多少密切相关。当体内完全无甲状腺组织残留时，监测价值最大。,血清Tg测定的临床应用,.,63,血清Tg测定的临床应用,DTC患者接受甲状腺近全部切除和放射碘治疗后，血清Tg应当不能测到。如果在随访中Tg增高，说明原肿瘤治疗不彻底或者复发。 反之，当体内存在大量的甲状腺组织时，血清Tg的监测价值就大大降低，这时血清Tg的水平可能更反映的是甲状腺组织的大小。,.,64,血清Tg测定的临床应用,当一个甲状腺结节患者术前出现血清Tg轻度升高不一定表示存在着甲状腺癌肿，而术后血清Tg不低，不一定表示癌肿复发或转移。 要结合临床，特别是甲状腺的情况进行综合的分析。 血清Tg水平还受到血清TgAb水平的影响，在评价分化型甲状腺癌时，需要同时测定血清TgAb水平 如TgAb阳性，Tg测定结果往往不可靠。,.,65,非甲状腺疾