医学--nccn指南刺激因子version

1、粒缺性发热与刺激因子的应用,NCCN肿瘤临床实践指南,.,白细胞的生理 粒细胞起源于造血干细胞，在高浓度集落刺激因子作用下粒系祖细胞进行分化， 经数次有丝分裂，依次发育为早幼粒、中幼粒、晚幼粒（丧失分裂能力）、杆状核和 分叶核粒细胞。一个原粒细胞经过增殖发育，最终生成832个分叶核粒细胞。此过程 髓中约需10d，成熟粒细胞进入血液后仅停留610h，然后逸出血管进入组织或腔内。 粒细胞在组织中可行使防御功能12d，衰老的粒细胞主要在单核巨噬细胞系统 破坏，其余从气管、消化道、泌尿生殖道排出，同时，骨髓释放新生的粒细胞补充周围 而保持白细胞数量相对恒定。正常情况下，每小时进行更新的粒细胞约有10%

2、。 目前，根据粒细胞群发育阶段，人为地分为分裂池、成熟池、贮备池、循环池和边 池等：,.,分裂池：包括原粒细胞、早幼粒细胞和中幼粒细胞，能合成DNA，具有分裂能力； 成熟池：包括晚幼粒细胞和杆状核粒细胞，失去分裂能力； 贮备池：包括杆状核粒细胞和分叶核粒细胞，成熟粒细胞贮存于骨髓，在贮备池中停留35d，数量为外周血520倍，贮备池中细胞，在机体受到感染和其他应激反应时，可释放入循环血液，通常只有杆状核或分叶核中性粒细胞能从贮备池进入血液，当病情严重时，少量晚幼粒细胞也能进入外周血； 循环池：进入外周血的成熟粒细胞有一半随血液而循环，白细胞计数值就是循环池的粒细胞数； 边缘池：进入外周血的另一半

3、成熟粒细胞，粘附于微静脉血管壁，边缘池和循环池粒细胞保持动态平衡，由于多种因素的影响，边缘池和循环池中的粒细胞可一过性地从一方转向另一方，使白细胞计数显示大幅度甚至成倍波动。,.,.,.,CSFs的生物学功能及药理作用 CSFs是一种糖蛋白，它与细胞表面特殊的受体结合，刺激细胞增殖、促进分化及一些终末细胞功能活化；是造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子，对髓系细胞的发育和分化非常重要。 主要产生G-CSF的细胞是单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞；这些细胞受到抗原刺激如细菌感染可诱导产生G-CSF。 G-CSF能特异地作用于粒细胞巨噬细胞的前体细胞，促进其增殖分化，不仅能增加中性粒细胞的数目

4、，还作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放，增强其游走、吞噬及杀菌能力。,与内源性的G-CSF相似，它能够通过与中性粒细胞的特异细胞膜表面受体结合，从而选择性地刺激中性粒细胞祖细胞增殖和分化。,提高中性粒细胞的趋化作用以及在趋化因子刺激下增加过氧化物的产生。,.,中性粒细胞减少性发热 NCCN对发热的定义为:单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；（多数发热由感染引起，但也可能由其他原因引起,如：药物反应、肿瘤增殖、炎症反应、输血等，甚至还有一些原因不明的发热。） 中性粒细胞减少性发热(FN)定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上，同时中性粒细胞500/mcl或中性粒细

5、胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。,G-CSF的临床评价,结论： 1、在filgrastim治疗组，患者发生化疗诱导中性粒细胞减少的持续时间和严重程度都显著减轻，主要研究终点FN的累积发生率在两项试验中都降低了约50%。 与安慰剂组对照，filgrastim还显著降低经培养确诊的感染发生率、FN相关静脉抗生素应用和FN相关的住院。,Pettengell R, et al. Blood 1992 Sep 15; 80 (6): 1430-6,预防NHL剂量限制性粒细胞减少症随机对照试验（n=80）,Filgrastim支持下VAPEC-B化疗的各不良事件发生率,

6、结论：与单纯接受VAPEC-B（长春新碱、阿霉素、泼尼松龙、足叶乙甙、环磷酰胺和博来霉素）化疗的患者相比，在filgrastim支持下接受VAPEC-B的患者，治疗时中性粒细胞减少症和FN发生率都显著降低。,.,.,结论：充分的临床证据表明，filgrastim能够缩短粒细胞缺乏症的持续时间，加速粒细胞数的恢复，从而降低合并感染发热的危险。,3.1.6 治疗已确诊的中性粒细胞减少症,.,一项对来自多中心的资料进行的关于FN相关费用的单向敏感度统计分析，FN不同风险下比较有无预防应用filgrastim的总花费。,Lyman GH, Kuderer NM, Djulbegovic B. Am J

7、 Med 2002;112:40611.,FN的初级预防（单向敏感度分析）,FN发生风险度,统计表明：当FN发生风险高于阈值0.22时，预防应用filgrastim可以降低住院总花费。,3.1.7 filgrastim临床应用的经济效益,.,William Renwick, et al. Biodrugs 2009; 23 (3): 175-186.,NHL患者中的研究,NHL和ESBC研究,Pettengell等发现应用filgrastim治疗的NHL患者能够比对照组患者接受更大剂量细胞毒药物的化疗。,随后在NHL和ESBC患者中进行的研究进一步证实密集的化疗与长期生存有显著的预后相关性。,

8、对于转移性乳腺癌、转移性结直肠癌和小细胞肺癌等非治愈性的疾病患者，化疗剂量减量和化疗延迟也会造成治疗效果的降低。,3.2.1 密集的化疗与长期生存有显著的预后相关性,.,Pettengell R, et al. Support Care Cancer 2008 Nov; 16 (11): 1299-309.,3.2.2 预防性应用filgrastim维持计划化疗强度,.,NCCN推荐的刺激因子应用 目 录 评价，风险评估和预防性治疗（MGF-1） 第二次及后续化疗前评估（MGF-2） CSF在中性粒细胞减少性发热中治疗性应用（MGF-3） 化疗方案和中性粒细胞减少性发热危险举例（MGF-A）

9、发生中性粒细胞减少性发热风险的患者因素（MGF-B） 髓细胞生长因子在中性粒细胞减少性发热的预防和治疗以及维持计划剂量化疗的应用（MGF-C） 生长因子毒性风险（MGF-D） 临床转归不良或发生感染相关并发症的患者危险因素（MGF-E）,.,首次化疗前评估a,中性粒细胞减少性发热危险评估c,成人实体瘤和非髓细胞恶性疾病患者化疗后中性粒细胞减少性发热危险评估b,高e（20%）,中等 （10-20%）,低 （10%）,中性粒细胞减少性发热预防性应用CSF c,f,g,a: NCCN 髓细胞生长因子指南参考成人患者的文献制定。 b: 生长因子在骨髓增生异常综合症中应用，参见NCCN骨髓增生异常 综合

10、症指南。生长因子在急性髓细胞白血病中应用，参见NCCN急 性髓细胞白血病指南。 c: 中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持 续1h以上；中性粒细胞减少定义为：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。 d: 在明确患者危险分类时需要对许多因素进行评估，这些因素包括化 疗方案类型（见化疗方案和中性粒细胞减少性发热危险性举例MGF- A）和患者危险因素（见患者发生中性粒细胞减少性发热危险因素 MGF-B）。 e: 将患者视为高度危险的一项标准是在刚刚结束的一个疗程中出现中

11、 性粒细胞减少并发症，在随后化疗中没有计划降低剂量强度。 f: 这个表格适用于实体瘤和非髓细胞恶性疾病首次化疗中的预防。见 髓细胞生长因子对中性粒细胞减少性发热预防和治疗以及维持计划治疗剂量应用（MGF-C）。,CSF =集落刺激因子,疾病 化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗 患者危险因素d 治疗目的 （治愈性或姑息性）,g: 见生长因子毒性危险（MGF-D）。 h: 蒽环类和烷化剂剂量、放疗照射剂量及照射与同时应用集落刺激 因子所导致的发生白血病和MDS风险轻度升高的模式关系尚不明 了。白血病和MDS的相关风险在流行病学研究中得到提示，但是 未在前瞻性随机临床试验中观察到。

12、i: 有1级证据表明G-CSF能降低中性粒细胞减少性发热危险、住院时 间和治疗过程中静脉抗生素使用。有2A级证据表明G-CSF能够减 少治疗过程中感染相关死亡率（见详细内容讨论）。 j : 仅在患者存在高风险发生中性粒细胞减少性发热的严重医疗后果 时考虑CSF应用。 k : 在这种情况下应用CSF是个困难的决定，同时需要医师与患者进 行仔细的讨论。如果患者的危险因素确定为危险性（10-20%）， CSF的应用是适宜的。但是如果风险仅仅由于化疗方案本身，应 该考虑在疗效相当的情况下，选用骨髓抑制程度较轻的化疗或减 低剂量的化疗。,MGF-1,.,d: 在明确患者危险分类时需要对许多因素进行评估：

13、 这些因素包括化疗方案类型（见化疗方案和中性粒细胞减少性发热危险性举例MGF-A）和患者危险因素（见患者发生中性粒细胞减少性发热危险因素MGF-B）。 化疗方案类型 中性粒细胞减少性发热高度风险（20%）的疾病及化疗方案举例 这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案可能引起中性粒细胞发热的高度风险。 化疗方案在危险评估中仅占一个因素，确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者 注：在每个方案后罗列的参考文献仅限于特殊研究人群、方法和中性粒细胞发热临床试验中收集的数据。,MGF-A,.,膀胱癌 MVAC（甲氨喋呤、长春花碱、阿霉素、顺铂）（新辅助性的，辅助 性的，

14、转移性的）1 乳腺癌 多西紫杉醇+赫赛汀(转移性的或复发的) 2 剂量密集ACT*（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(辅助的) 3 AT（阿霉素、紫杉醇）(转移性的或复发的) 4 AT（阿霉素、多西紫杉醇） (转移性或复发) 5 TAC（多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺）(辅助的) 6 食管癌和胃癌 多西紫杉醇 /顺铂/氟尿嘧啶 7 肾癌 阿霉素/吉西他滨8 黑色素瘤 达卡巴嗪为基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的或复发）18 达卡巴嗪为基础，联合IL-2、干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、IL-2、干扰素）（晚期、转移性的或复发）18,非霍奇金淋巴瘤 ICE（异环磷酰胺、卡铂、依

15、托泊甙）（弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T 细胞淋巴瘤，2线，挽救性）9 RICE （利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊甙）10 CHOP-14 （环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）11 MINE（美斯纳、异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊甙）（弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，2线，难治性）12 DHAP（地塞米松、顺铂、阿糖胞苷）（外周T细胞淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，2线）13 ESHAP（依托泊甙、甲基泼尼松龙、顺铂、阿糖胞苷）（弥漫大B细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤，2线，复发）14 BEACOPP（博来霉素、依托泊甙、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）15 HyperCVAD

16、+利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松+利妥昔单抗）16，17,.,多发性骨髓瘤 改良的HyperCVAD19 骨髓增生异常综合症 抗胸腺细胞球蛋白，兔/环孢素20 地西他滨21 卵巢癌 托泊替康22 紫杉醇23 多西紫杉醇 肉瘤 MAID（美斯纳、阿霉素、异环磷酰胺、达卡巴嗪）25 阿霉素26 小细胞肺癌 托泊替康27 睾丸癌 VeIP(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)28 VIP（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂） BEP（博来霉素、依托泊甙、顺铂） TIP（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）29,一般而言，剂量密集治疗方案需要生长因子支持化疗的应用。,.,隐性原发性腺癌 吉西他滨、多西紫杉醇

17、28 乳腺癌 多西紫杉醇 每21天一次 29 表阿霉素（辅助性）30 表阿霉素+序贯环磷酰胺+甲氨喋呤+5-氟尿嘧啶（辅助性）30 CMF经典 （环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（辅助性）30 AC （阿霉素、环磷酰胺）+序贯多西紫杉醇 （辅助性）（仅taxane 部分）31 AC+序贯多西紫杉醇+曲妥珠单抗（辅助性的）32 FEC （氟尿嘧啶、表阿霉素、环磷酰胺）+序贯多 西紫杉醇 33 紫杉醇 每21天一次（转移性或复发性）34 长春花碱（转移性的或复发性的）35 宫颈癌 顺铂+托泊替康（复发或转移性的）36 托泊替康（复发或转移性的）37 伊立替康（复发或转移性的）38 结肠癌 FOLFO

18、X （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂）39 食管癌 伊立替康/顺铂 40 表阿霉素/顺铂/5-氟尿嘧啶 41 表阿霉素/顺铂/卡培他滨 41,中性粒细胞减少性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案举例 ,霍奇金淋巴瘤 ABVD （阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪）42 Stanford V (氮芥、阿霉素、长春花碱、博来霉素、依托泊甙、泼尼松) 43 非霍奇金淋巴瘤 EPOCH （依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）（AIDS相关NHL，Burkitts淋巴瘤，复发）44 EPOCH（依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）+IT 化疗（AIDS相关NHL，弥漫大B细胞

19、，复发）44 利妥昔单抗+HyperCVAD 与甲氨喋呤+阿糖胞苷交替（CVAD模版）（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）方案包括IT 甲氨喋呤治疗 45 ACOD （改良CHOP-阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）46 GDP （吉西他滨、地塞米松、顺铂）（外周T 细胞淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤，2线）47 GDP （吉西他滨、地塞米松、顺铂）+利妥昔单抗（弥漫大B细胞，2线）47 FM （氟达拉滨、米托蒽醌）48 CHOP+R（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松、利妥昔单抗）49，50,.,非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 51 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）52

20、 顺铂/多西紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 51，53 顺铂/伊立替康(晚期/转移) 54 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）55 卡铂/ 紫杉醇 (辅助、晚期/转移) 54 多西紫杉醇 (晚期/转移) 53 卵巢癌 卡铂/ 多西紫杉醇 56 小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 57 睾丸癌 依托泊甙/顺铂 58 子宫癌 多西紫杉醇 （子宫癌，晚期或转移性）59,有一篇回顾性综述提出在有博来霉素组成的方案中应用G-CSF可能增加肺毒性,.,发生中性粒细胞减少性发热的患者危险因素 在评估患者发生中性粒细胞减少性发热的总体危险性时，除了化疗方案和所治疗的特定的恶性疾病以外，还需要考虑下列因素： 老年患者，

21、特别是年龄等于或大于65岁 既往接受过化疗或放疗 治疗前已经存在中性粒细胞减少或存在肿瘤骨髓浸润 治疗前存在下列情况 中性粒细胞减少 感染/开放的伤口 最近手术史 体能状况差 肾功能差 肝功能异常，特别是胆红素升高,MGF-B,.,另：感染风险评价（高危） 除了ANC降低之外，合并下列因素将使发生感染的风险大大增加： 1、住院病人； 2、临床合并症严重； 3、肿瘤未受控制而不断进展； 4、肺炎（肺部感染）或其他严重感染； 5、年龄60岁； 6、近期做过干细胞移植； 7、肝肾功能异常； 8、脱水或低血压； 9、肺气肿或其他慢性肺病；,.,第二次或后续化疗前评估,第二次或后续化疗前对患者进行评估,

22、中性粒细胞减少性发热C 或剂量限制性中性粒细胞减少事件I,先前 应用CSF,先前 未应用CSF,考虑降低剂量或改变化疗方案,考虑应用CSF（见中性粒细胞减少性发热危险评估MGF-1）,没有中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件I,在后续的每个疗程重复评估,c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。 I剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗天数，可能影响化疗的计划剂量。,二级预防,

23、MGF-2,.,中性粒细胞减少性发热时治疗性应用CSF c,m,n,出现中性粒细胞减少性发热c,CSF在目前化疗中的应用,表现,患者接受CSF预防性治疗 （filgrastim或sargramostim）,中性粒细胞减少性发热患者的治疗 c,m,继续CSF治疗,不再应用CSF p,患者未接受过CSF 预防性治疗,不存在感染相关并发症危险因素o,存在感染相关并发症危险因素o,不应用CSF？,考虑使用 CSF q,患者接受过pegfilgrastim 预防性治疗,c 中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细胞100

24、0/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南。 m 发热和中性粒细胞减少时抗生素治疗推荐,见NCCN肿瘤相关感染预防与治疗指南。 n 治疗中是否应用CSF尚存在争议。见讨论中详述。 o 见临床转归不良或发生感染相关并发症的患者危险因素（MGF-E） p 尚没有临床研究证实filgrastim在接受pegfilgrastim预防的患者出现粒细胞减少发热时的治疗作用。然而， pegfilgrastim的药代 动力学数据证实其在粒缺时具有高浓度，并建议额外给予CSF并不能获益。 q 详细信息见讨论。目前没有关于pegfilgrastim治疗应用

25、的数据。 Filgrastim和sargramostim的起始剂量均应按照髓细胞生 长因子对中性粒细胞减少性发热预防和治疗以及维持计划治疗剂量应用（MGF-C）的指导,并在中性粒细胞恢复后终止用药。,MGF-3,.,髓细胞生长因子在中性粒细胞减少的预防和治疗以及维持计划剂量化疗中的应用 Filgrastim（1级） 每日剂量5mcg/kg（根据研究所确定的体重限量选择最接近的包装瓶剂量），直至低点后ANC 恢复到正常或接近正常的实验室标准值。 化疗结束后24-72小时开始应用，用至低点过后恢复。不推荐与化疗同一天应用生长因子。 Pegfilgrastim(1级)（仅适用于预防） 每个疗程单次使

26、用6mg。 化疗结束后24-72小时开始应用。不推荐与化疗同一天应用生长因子。1 已有证据支持在每三周一次的化疗中应用 (1级)。 II期研究显示在每两周一次的化疗中pegfilgrastim预防有效。 目前尚无足够的证据支持pegfilgrastim在每周给药化疗方案或化疗周期少于2周时应用，在这种情况下的应用不推荐。,MGF-C,., Sargramostim2 (2B级) 在临床试验中的应用剂量为250mcg/m2/day（根据研究所确定的体重限量选择最接近的包装瓶剂 量）。 化疗结束后24-72小时开始应用，用至低点过后恢复。不推荐与化疗同一天应用生长因子。 同时接受化疗和放疗的患者不推荐预防性应用CSF。 皮下注射为三种药物首选用药途径。 在中危和高危患者中没有数据支持选择其他的剂量方案。 Filgrastim和pegfilgrastim的安全性数据相似。 对于标准剂量化疗不常规推荐预防性应用抗