利拉鲁肽整体介绍PPT课件

1、GLP-1类似物类似物 应对应对2型糖尿病治疗面对的挑战型糖尿病治疗面对的挑战 牛牛文库文档分享 2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战 糖尿病诊断 2型糖尿病进展的 附加因素 碳水化合物碳水化合物 代谢参数代谢参数 时间 糖尿病前期糖尿病 葡萄糖 需要药物治疗 糖尿病并发症 体重 心血管风险心血管风险 低血糖 细胞功能细胞功能 有更有效的解决办法吗？有更有效的解决办法吗？ 理想的治疗药物应从多方面干预理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病型糖尿病 主要内容主要内容 l GLP-1的发现及生理作用的发现及生理作用 l 利拉鲁肽利拉鲁肽更出色的更出色的GLP-1类似物类似物 - 利拉鲁肽的临床特点利拉

2、鲁肽的临床特点 - 利拉鲁肽与传统药物对比（利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较基于肠促胰素的治疗的比较 牛牛文库文档分享 肠促胰素肠促胰素(incretin)的发现的发现 19321932年，拉贝尔（年，拉贝尔（La BarreLa Barre）：）： 肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素(incretins)。 19671967年，佩雷（年，佩雷（PerleyPerley）和奇普尼斯（）和奇普尼斯（KipnisKipnis）：）： 发表于临床研究杂志（Journal of Clinical Investigation） ：肠促胰素效应 （I

3、ncretin Effect ） 牛牛文库文档分享 口服葡萄糖负荷(50g) 静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线） 血浆葡萄糖(mmol/L) 10560120180 10 时间 (分) 5 0 15 血浆葡萄糖 90 0 180 270 肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖 胰岛素应答反应 胰岛素 (mU/L) 80 60 40 20 10560120180 0 时间 (分) 肠促胰素 效应 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿

4、者(n=8) 牛牛文库文档分享 Slide No. 6 2型糖尿病中肠促胰素作用减弱型糖尿病中肠促胰素作用减弱 0 20 40 60 80 胰岛素胰岛素 (mU/L) 0306090120150180 时间时间 (min) * * * * * * * 0 20 40 60 80 0306090120150180 时间时间 (min) * * * 2 2型糖尿病患者型糖尿病患者 正常人正常人 静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖口服葡萄糖 *与口服后的相应值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. 肠促胰素：肠促胰素：GLP-1

5、 及及 GIP 胰高糖素样肽胰高糖素样肽1 (GLP-11 (GLP-1：Glucagon-like peptide-1 Glucagon-like peptide-1 ) ) 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位作用于体内多个部位: : 胰腺胰腺 细胞和细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 葡萄糖依赖的促胰岛素多肽葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (GIP(GIP：glucose-dependent glucose-dependent insulinotropic polypeptide insulinotro

6、pic polypeptide ) ) 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺作用部位：主要作用于胰腺 细胞细胞; ; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细 胞等胞等 其作用是通过特异受体介导的 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; Nyberg J, et

7、al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825. 牛牛文库文档分享 GLP-1与与GIP的生理作用不尽相同的生理作用不尽相同 神经保护 食欲 心脏保护 心输出量 胃排空 胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡 葡萄糖生成 葡萄糖利用 脂肪生成 骨质生成 牛牛文库文档分享 Slide No. 9 Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab (2001) 进餐进餐 进餐进餐 时间（时间（minmin） 时间（时间（minmin） T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为患者的肠促胰素缺陷主要为 GLP-1分泌受损而非分泌受

8、损而非GIP GLP-1与与GIP T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP； GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强； T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌 牛牛文库文档分享 GLP-1更有研发价值更有研发价值 l 一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链 l 由胃肠道由胃肠道L-细胞分泌细胞分泌 l 通过进食反应分泌通过进食反应分泌 (直接腔内刺激和间接神经刺激直接腔内刺激和间接神经刺激) Lys HisAlaThrThrSerPheGluGly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLys Phe Glu IleAlaTrpLeuGlyV

9、alGlyArg 牛牛文库文档分享 Slide No. 12 胰腺胰腺 胃胃 心心脏脏 大大脑脑 肝肝脏脏 GLP-1具有更多针对具有更多针对T2DM病理生理的作用病理生理的作用 Adapted from Baggio 132;213157 Intestine 心心脏脏保保护护 心功能心功能 饱饱腹感腹感 胃排空胃排空 葡萄糖葡萄糖输输出出 葡萄糖依赖胰岛素分泌葡萄糖依赖胰岛素分泌 胰岛素合成胰岛素合成 葡萄糖依赖胰高糖素分泌葡萄糖依赖胰高糖素分泌 Slide No. 13 GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性 安慰剂安慰剂 人人GLP-1GLP-1 Mean (SE); *p24小时 -

10、97% 氨基酸序列与人 GLP-1 同源 通过酰基化与白蛋白结合；自联作用 C-16 脂肪酸 (棕榈酰) HisAlaThrThrSerPheGluGly Asp Val Ser SerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGlyValGlyArg Glu Arg 79 36 利拉鲁肽 34 26 利拉鲁肽具有更多针对利拉鲁肽具有更多针对T2DMT2DM病理生理的作用病理生理的作用 动物实验动物实验 利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌 对应的血糖平台水平mmol/L (mg/dL) 安慰剂 胰岛素分

11、泌率 (pmol/kg/min) 时间 (分) 1 0 060120180240 4.3 (77) 3.7 (67) 3.0 (54) 2.3 (41) 利拉鲁肽 数据为平均SEM; 2型糖尿病患者 (n=11) Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 牛牛文库文档分享 利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌 Adapted from: 1. Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. Data are mean SEM 利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利

12、拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1 不影响总体低血糖反调节应答 胰高糖素 (pq/ml) 分钟 对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl) 利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg) (n=11) 安慰剂 (n=11) 060120180240 40 80 120 160 4.3 (77) 3.7 (67) 3.0 (54) 2.3 (41) 牛牛文库文档分享 利拉鲁肽对利拉鲁肽对细胞有多重积极作用细胞有多重积极作用 分泌能力分泌能力 胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素分泌第一时相胰岛素分泌 细胞功能细胞功能 (HOMA) 细胞量细胞量 2型糖尿病患者型糖尿病患者 动物实验动物实验 体外

13、研究体外研究 细胞凋亡细胞凋亡 细胞的葡萄敏感性细胞的葡萄敏感性 (胰岛素分胰岛素分 泌率泌率) 细胞细胞 Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50

14、(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52: 牛牛文库文档分享 利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和 细胞最大胰岛素分泌能力细胞最大胰岛素分泌能力 钳夹试验胰岛素平均值 利拉鲁肽 安慰剂 血清胰岛素 (pmol/L) 89 328 567 805 1044 1283 1522 1761 1999 2238 2477 2716 时间(分) 0153045607590105135150 Figure 8.1 Mean First Phase In

15、sulin (Clamp) Profiles Concentration (pmol/L) 89 104 119 135 150 165 180 195 211 226 241 256 02468101214161820 第一时相 胰岛素分泌 细胞最大胰岛素分泌能 力 精氨酸 刺激试验 Degn KB, et al. Diabetes 2004;53:11879417. 牛牛文库文档分享 LEAD研究研究 在在2型糖尿病领域最大，最全面的型糖尿病领域最大，最全面的III期临床试验期临床试验 4,000 例例2型糖尿病患者型糖尿病患者 5个随机、对照、双盲研究个随机、对照、双盲研究 1个随机、对

16、照、开放研究个随机、对照、开放研究 40 个国家个国家 挑战目前对挑战目前对2型糖尿病治疗的预期型糖尿病治疗的预期 牛牛文库文档分享 Slide No. 27 LEAD可用于可用于2 2型糖尿病的型糖尿病的序贯序贯治疗治疗 饮食/运动 口服一种降糖药 加用另一种口服药 加第三种口服药或 开始胰岛素治疗 利拉鲁肽单药vs. SU LEAD 3 利拉鲁肽+MET vs. SU +MET LEAD 2 利拉鲁肽+SU vs. TZD + SU LEAD 1 利拉鲁肽+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4 利拉鲁肽 +MET+SU vs. 甘精胰岛素+MET+SU LEAD 5 利拉鲁

17、肽+ MET 和/或 SU vs. 艾塞那肽（Exenatide）+ MET 和/或 SU LEAD 6 LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks duration (LEAD 3=52 weeks); all RCT; Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381

18、 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI:10.2337/dc08-2124 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6). LEAD 3 单药治疗单药治疗 LEAD 2 联合联合 二甲双胍二甲双胍 LEAD 1 联合联合 磺脲类磺脲类 LEAD 4 二甲双胍二甲双胍 +噻唑噻唑 烷二酮烷二酮 LEAD 5 二甲双胍二甲双胍+ 磺脲磺脲 类类 随机患者随机

19、患者74610911041533581 研究时间研究时间(周周)5226262626 年龄年龄 (岁岁)53.056.856.155.157.5 糖尿病时间糖尿病时间 (年年) 5.47.47.99.29.4 空腹血糖空腹血糖 (mM)9.510.09.810.19.2 HbA1c (%)8.38.48.48.38.2 BMI (kg/m2)33.131.030.033.530.5 体重体重 (kg)98.888.681.6 96.385.4 LEAD研究研究: 基线资料基线资料 Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauc

20、k et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57Suppl. 1):A159 (LEAD 5). 牛牛文库文档分享 利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c

21、最大达最大达1.6% 全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受OAD单药治疗的患者 *与对照相比具有显著差异 0.0 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 -1.2 -1.4 联合联合SU LEAD-1 联合联合Met LEAD-2 联合联合 Met + TZD LEAD-4 联合联合 Met + SU LEAD- 5 -1.6 单药单药 LEAD-3 51% 43% 基线 A1c % Met 和和/或或 SU LEAD-6 -1.5* -1.3* -1.5* -1.4* -1.3 -1.6* -1.2* -1.5* -1.3 8.38.68.58.78.68.48

22、.88.58.5 -1.1* 8.2 利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽 HbA1c变化 (%) -0.9 -0.8 -1.1 -0.5 8.48.38.78.4 -0.8 8.18.1 -1.2 Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care

23、 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD- 6) 利拉鲁肽利拉鲁肽可使更多患者达到可使更多患者达到HbA1c控制标准控制标准(7%) #全部人群中达到ADA标准的患者 (LEAD-4,-5,-6); 饮食、运动控制失败后加用利拉鲁肽的患者 (LEAD-3); 或OAD单药治疗加用利拉鲁肽的患者 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.001, *p0.0001，与活性对照相比 #

24、达标的患者百分比 达标的患者百分比 (%) LEAD-1 联合SU LEAD-2 联合Met LEAD-4 联合 Met + TZD LEAD-5 联合 Met + SU LEAD-3 单药治疗 LEAD-6 联合 Met SU * * * * * * * * 利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮 甘精胰岛素艾塞那肽安慰剂 Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet

25、2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6) 利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖利拉鲁肽迅速有效降低空腹和餐后血糖 FPG (mmol/L) 10 二甲双胍二甲双胍 + 磺脲类磺脲类 LEAD 5 利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低FPG (2周内周内)降低三餐后血糖降低三餐后血糖 周 1802

26、81226 9 8 7 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg 0 1 2 3 PPG 降低 (mmol/L) 联合联合 磺脲类磺脲类 LEAD 1 联合联合 二甲双胍二甲双胍 LEAD 2 二甲双胍二甲双胍 + TZD LEAD 4 单用单用 LEAD 3 利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 +二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类 甘精胰岛素甘精胰岛素+ 二甲双胍二甲双胍 + 磺脲类磺脲类 Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):

27、84-90. (LEAD 2); Garber A, et al. Lancet. 2009 Feb 7;373(9662):473-81. (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5). 利拉鲁肽利拉鲁肽降低体重最大达降低体重最大达3.2kg 体重变化 (kg) 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 51%43% -2.5 -3.0 -3.5 2.5 2

28、.0 1.5 1.0 0.5 +1.1 +1.6 +0.6 -2.9 +1.0 +2.1 联合联合SU LEAD-1 联合联合Met LEAD-2 联合联合 Met + TZD LEAD-4 联合联合 Met + SU LEAD-5 单药治疗单药治疗 LEAD-3 联合联合 Met 和和/或或SU LEAD-6 安慰剂 利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg 格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽 全部患者； *与对照相比具有显著差异 -1.8* -2.0* -2.6* -2.1* -2.5* -1.0* -2.8* -3.2 +0.3* -0.2* Marre et al. Diabet Med 2

29、009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD- 3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6) 利拉鲁肽可利拉鲁肽可降低收缩压降低收缩压 SBP变化

30、(mmHg) 联合联合SU LEAD-1 联合联合Met LEAD-2 联合联合 Met + TZD LEAD-4 联合联合 Met + SU LEAD-5 单药治疗单药治疗 LEAD-3 1 -5 -6 -7 -4 -3 -2 -1 0 -0.7 -2.8* 0.4 -2.6 -2.8 -6.7 -5.6 -4.0* 0.5 -0.9 -2.3* -2.1 -3.6* * * -2.5 -2.0 联合联合 Met 和和/或或 SU LEAD-6 -1.1 全部患者。 *p0.0001 *p0.001 *p0.05 ，与基线相比。 安慰剂 利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg 格列美脲罗格

31、列酮甘精艾塞那肽 Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD- 3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (

32、LEAD-6) 主要内容主要内容 l GLP-1的发现及生理作用的发现及生理作用 l 利拉鲁肽利拉鲁肽更出色的更出色的GLP-1类似物类似物 - 利拉鲁肽的基本介绍利拉鲁肽的基本介绍 - 利拉鲁肽与传统药物对比（利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较基于肠促胰素的治疗的比较 牛牛文库文档分享 LEAD 3：与传统药物比较：与传统药物比较 LEAD 3 研究设计研究设计 052104 Time (周周) -3 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 一天一次一天一次 (n=247) 利拉鲁肽利拉鲁肽1.2 mg 一天一次一天一次 (n=251) 格列美脲格列美脲 8 mg

33、一天一次一天一次 (n=248) T2DM，年龄，年龄18-80岁岁 既往饮食既往饮食/运动或口服药单药治疗，剂运动或口服药单药治疗，剂 量达到最大剂量的一半量达到最大剂量的一半 HbA1c 11.0 % (饮食和运动饮食和运动) 7.0% and 10.0% (口服药口服药) FPG 7.013.9 mmol/L (饮食和运动饮食和运动) 12.2 mmol/L (口服药口服药) BMI 45 kg/m2 138个研究中心（美国和墨西哥），随机双盲，个研究中心（美国和墨西哥），随机双盲， 双模拟研究双模拟研究 利拉鲁肽剂量调整期利拉鲁肽剂量调整期 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 一天一次一天

34、一次 (n=154) 格列美脲格列美脲8 mg 一天一次一天一次 (n=137) 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg 一天一次一天一次 (n=149) 随机双盲随机双盲 (52 周周) 开放性观察开放性观察 (52 周周) 随机化后停用口服药随机化后停用口服药 Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD). 牛牛文库文档分享 LEAD 3 研究：研究： 利拉鲁肽单药治疗长期维持利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（达标（周）周） 6.5 9.0 8.5 8

35、.0 7.5 7.0 0Weeks HbA1c (%) LEAD 3, 饮食运动控制的患者 利拉鲁肽 1.2 mg 单药治疗 利拉鲁肽 1.8 mg 单药治疗 格列美脲 8 mg 481216202428323640444852 Change in HbA1c (%)* -1.4 -1.2 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 -1.6 -1.6 -1.2 -0.9 Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3). Data are mean (SD). 牛牛文库文档分享 LEAD3

36、 研究：研究： 利拉鲁肽单药治疗长期维持利拉鲁肽单药治疗长期维持HbA1c达标（达标（2年）年） Observed mean2SE, no imputation for missing values 7.5% 7.1% 6.9% 牛牛文库文档分享 LEAD3研究：研究： 利拉鲁肽单药治疗利拉鲁肽单药治疗FPG控制优于格列美脲控制优于格列美脲 牛牛文库文档分享 LEAD3研究研究: 低血糖发生率明显低于格列美脲（低血糖发生率明显低于格列美脲（2年）年） p0.0001 p0.0001 0.23 0.21 1.76 Rate of minor hypoglycemia (events per pa

37、tient-Year) 牛牛文库文档分享 Slide No. 41 应用利拉鲁肽无严重低血糖发生应用利拉鲁肽无严重低血糖发生 不同不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率控制水平时的低血糖发生率 LEAD1-6荟萃分析荟萃分析 N=3967 Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A2089 (764-P) 低血糖事件低血糖事件/患者患者-年年 LEAD3研究研究: 利拉鲁肽降低体重并长期维持（利拉鲁肽降低体重并长期维持（2年）年） Observed mean2SE, no imputation for missing values. -2.8 kg -2.3 kg +1.0

38、 kg Change in body weight (kg) 81624324048566472808896104 牛牛文库文档分享 与传统药物比较：利拉鲁肽的特点与传统药物比较：利拉鲁肽的特点 维持血糖长期达标 葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生率明显低于传统药物 降低体重并长期维持 改善细胞功能 降低收缩压，改善CVD风险 主要内容主要内容 l GLP-1的发现及生理作用的发现及生理作用 l 利拉鲁肽利拉鲁肽更出色的更出色的GLP-1类似物类似物 - 利拉鲁肽的基本介绍利拉鲁肽的基本介绍 - 利拉鲁肽与传统药物对比（利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD 3） - 基于肠促胰素的治疗的比较基于肠促

39、胰素的治疗的比较 牛牛文库文档分享 基于肠促胰素治疗的分类基于肠促胰素治疗的分类 Wick 21:62330; White. J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S3040 人GLP-1类似物： 利拉鲁肽 基于Exendin-4 艾塞那肽 GLP-1受体 激动剂 DPP-4抑制剂 如：西格列汀 基于肠促胰素的治疗药 物 1860研究：比较利拉鲁肽与西格列汀研究：比较利拉鲁肽与西格列汀 已知已知GLP-1受体激动剂与受体激动剂与DPP-4抑制剂特点抑制剂特点 GLP-1 受体激动剂 注射 不受内源性分泌制约 GLP-1升至药理学水平 强效 降低体重 恶心时有发生

40、 DPP-4 抑制剂 口服 受内源性分泌水平的限制 GLP-1水平在生理范围内升高 疗效适中 体重无变化 耐受性良好 牛牛文库文档分享 药理浓度的药理浓度的GLP-1才能够恢复其降糖作用才能够恢复其降糖作用 生理水平生理水平 GLP-11 (15 mM 高糖钳夹高糖钳夹) 药理水平药理水平 GLP-12 (15 mM 高糖钳夹高糖钳夹) 0 0306090120 时间 (分) 1000 2000 3000 4000 5000 6000 胰岛素 (pmol/L) GLP-1 输注时间 (0.5 pmol/kg/min) 0 1000 2000 3000 4000 0306090120 时间 (分

41、) 胰岛素 (pmol/L) 5000 6000 GLP-1 输注时间 (1.0 pmol/kg/min) 血浆血浆 GLP-1: 46 pM 健康人健康人 血浆血浆 GLP-1: 41 pM 2型糖尿病患者型糖尿病患者 血浆血浆 GLP-1: 126 pM 2型糖尿病患者型糖尿病患者 Vilsbll et al. Diabetologia 2002;45:11119.9 Hjberg et al. Diabetologia 200810 牛牛文库文档分享 1860 研究设计研究设计 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 西格列汀西格列汀 100 mg 筛查26 周 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg

42、扩展研究 随机、开放、三组活性药 物对照、平行研究 11中心：欧洲，美国，加 拿大 665 例患者入组 基线平均 HbA1c 8.5% Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 牛牛文库文档分享 人口学及基线资料人口学及基线资料 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg 西格列汀西格列汀 100 mg 随机患者人数随机患者人数225221219 性别：男性性别：男性/女性女性116/109116/105120/99 年龄（年）年龄（年）55.9 (9.6)55.0 (9.1)55.0 (9.0) BMI

43、, kg/m232.6 (5.2)33.1 (5.1)32.6 (5.4) 糖尿病病程糖尿病病程6.0 (4.5)6.4 (5.4)6.3 (5.4) HbA1c %8.4 (0.8)8.4 (0.7)8.5 (0.7) FPG, mmol/L10.1 (2.4)9.9 (2.4)10.0 (2.0) 血压血压, mmHg: Systolic Diastolic 131.2 (14.4) 80.3 (9.0) 133.4 (14.5) 81.5 (8.5) 132.1 (14.8) 81.9 (9.1) Data are mean (SD) unless stated otherwise Pr

44、atley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 牛牛文库文档分享 Both p0.0001 0.0 Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set last observation carried forward (LOCF). p-values refer to differences between treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are f

45、rom an analysis of covariance (ANCOVA) model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate 平均平均HbA1c 变化变化 -1.24 -1.50 -0.90 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 Change in HbA1c (%) Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 牛牛文库文档分享 Slide No 52 达到达到ADA/EASD及及AACE血糖控制标

46、准患者比例血糖控制标准患者比例 ADA/EASD 7.0%AACE 6.5% 56%35.1%21.2%43.7%22%11.3% p0.0001 p0.0001 p0.0001 p=0.0059 LOCF FAS Subjects reaching target (%) Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 平均体重变化平均体重变化 Mean (1.96 SE); data are from the full analysis set LOCF. p-values refer to differences betwee

47、n treatments for the change from baseline to week 26. Estimated treatment differences are from an ANCOVA model with treatment and country as fixed effects and baseline value as a covariate Both p0.0001 -0.96 -2.86 -3.38 Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 牛牛文库文档分享 轻度低血糖事件轻度低血糖事件

48、(confirmed 3.1 mmol/L) One major hypoglycaemic episode (liraglutide 1.2 mg group; blood glucose level, 3.6 mmol/L) without seizures or coma Data are from the safety analysis set Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 牛牛文库文档分享 复合终点复合终点 HbA1c 7.0%, 无体重增加及低血糖事件 24.0%17.1% 13.5% 6.2% Hb

49、A1c 7.0%, 无体重增加且SBP 130 mmHg 34.9%45.9% p0.0001 p0.0001 p0.0001 p=0.0005 SBP, systolic blood pressure Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 牛牛文库文档分享 伴有恶心的患者比例伴有恶心的患者比例(%) 使用利拉鲁肽的患者出现恶心症状，往往呈一过性使用利拉鲁肽的患者出现恶心症状，往往呈一过性 16 Data are from the safety analysis set Patients (%) 10 8 6 4 2 0

50、 12 14 Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Sitagliptin 100 mg 02468101214161820222426 3 4 1 2 1 1 1 Numbers next to data points are numbers of patients withdrawn due to nausea Time (weeks) Pratley R et al., Lancet 2010 Apr 24;375(9724):1447-56. 牛牛文库文档分享 GLP-1受体激动剂的比较受体激动剂的比较 Wick 21:62330; White.

51、J Am Pharm Assoc 2009;49(Suppl. 1):S3040 人GLP-1类似物： 利拉鲁肽 基于Exendin-4 艾塞那肽 GLP-1受体 激动剂 DPP-4抑制剂 如：西格列汀 基于肠促胰素的治疗药 物 Slide No. 58 出现抗体增多的患者比率 利拉鲁肽1 0 20 40 60 80 100 艾塞那肽+ 二甲双胍2 43% 8.6% 97% 的氨基酸 与人GLP-1同源 53% 的氨基酸与人GLP- 1同源 利拉鲁肽抗体未导致疗效降低 Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks. 1LEAD

52、1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 内源性人GLP-1 利拉鲁肽 艾塞那肽 利拉鲁肽利拉鲁肽:与人与人GLP-1同源性高，较少产生抗体同源性高，较少产生抗体 LEAD 6 研究设计研究设计 BID, twice daily; OD, once daily Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl):A107 (LEAD 6). T2DM1880 岁 HbA1c: 7.0-11.0

53、% BMI 45 kg/m2 二甲双胍和二甲双胍和/或磺脲类或磺脲类 10 g BID 22 周 利拉鲁肽利拉鲁肽 (n = 233) 0.6 mg OD 1周 1.2 mg OD 1 周 二甲双胍和/或磺脲类继续使用，剂 量同前 1.8 mg OD 24 周 Exenatide (n = 231) 5 g BID 4 周 0.6mg OD 1 周 1.8 mg OD 14周 1.2mg OD 1 周 入选26 周14 周 132个研究中心（美国和欧 洲），随机，开放，平行研 究 延长观察期 牛牛文库文档分享 人口统计学资料及患者基线特征人口统计学资料及患者基线特征 Buse et al. L

54、ancet 2009;374:3947 利拉鲁肽利拉鲁肽 1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID 随机入组人数随机入组人数233231 性别（男性别（男/女）女）114/119127/104 年龄（岁）年龄（岁）56.3 (9.8)57.1 (10.8) BMI（kg/m2）32.9 (5.5)32.9 (5.7) 糖尿病病程（年）糖尿病病程（年）8.5 (6.2)7.9 (5.9) 既往治疗（既往治疗（%）：）： 二甲双胍二甲双胍 二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类 磺脲类磺脲类 64 (28) 145 (62) 24 (10) 63 (27) 147 (64) 21 (9) Hb

55、A1c（%）8.2 (1.0)8.1 (1.0) FPG（mmol/L）9.8 (2.5)9.5 (2.4) 血压（血压（mmHg）：）： 收缩压收缩压 舒张压舒张压 132 (16.2) 80 (8.4) 134 (17.0) 79 (8.9) 除特殊说明，数据均为均数（标准差） 牛牛文库文档分享 Slide No. 61 * Time of day = 07:0009:00 * Time of day = 17:0019:00 Rosenstock et al. Diabetes 2009 LEAD 6：与艾塞那肽相比，利拉鲁肽：与艾塞那肽相比，利拉鲁肽 药代动力学曲线平稳，能够保证药代动

56、力学曲线平稳，能够保证24小时有效小时有效 利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg OD 艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID 箭头显示注射时间箭头显示注射时间 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 140 120 100 80 60 40 20 0 一次给药后时间一次给药后时间(h) 0246810 * 12141618202224 利拉鲁肽浓度利拉鲁肽浓度 (nmol/L) 艾塞那肽浓度艾塞那肽浓度 (pmol/L) 利拉鲁肽降低利拉鲁肽降低HbA1c显著优于艾塞那肽显著优于艾塞那肽 Mean (2SE) Buse et al. Lancet 2009;374:3947 -1.12 -0.

57、79 牛牛文库文档分享 利拉鲁肽组患者利拉鲁肽组患者HbA1c的达标率更高的达标率更高 Buse et al. Lancet 2009;374:3947 54 43 35 21 牛牛文库文档分享 LEAD6 研究研究： 利拉鲁肽控制利拉鲁肽控制FPG显著优于艾塞那肽显著优于艾塞那肽 牛牛文库文档分享 利拉鲁肽组患者平均体重降低利拉鲁肽组患者平均体重降低3.2Kg Buse et al. Lancet 2009;374:3947 Mean (2SE) 两不同治疗组间无显著性差异 牛牛文库文档分享 利拉鲁肽组平均降低利拉鲁肽组平均降低sBP 2.51mmHg Mean (2SE) 两不同治疗组间无

58、显著性差异 Buse et al. Lancet 2009;374:3947 -2.51 -2.00 牛牛文库文档分享 LEAD6 研究：研究： 利拉鲁肽改善利拉鲁肽改善细胞功能优于艾塞那肽细胞功能优于艾塞那肽 较基线改善较基线改善32.12%较基线改善较基线改善 2.74% p0.0001 Liraglutide 1.8 mg ODExenatide 10g BID Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6). 牛牛文库文档分享 疗效总结疗效总结 利拉鲁肽1.8 mg OD与艾塞那肽10g BID相比： 降低HbA1c

59、的效果更显著 控制FPG的效果更优 患者HbA1c达标率（HbA1c 7.0%和6.5%）更高 减轻体重及降低收缩压方面二者相当 有效改善细胞功能 利拉鲁肽在良好控制血糖的同时安全性如何？利拉鲁肽在良好控制血糖的同时安全性如何？ 牛牛文库文档分享 利拉鲁肽轻度低血糖利拉鲁肽轻度低血糖（确定血糖（确定血糖3.1mmol/L）发生少于发生少于 艾塞那肽艾塞那肽 艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生艾塞那肽组有两次重度低血糖事件发生 Buse et al. Lancet 2009;374:3947 1.93 2.60 牛牛文库文档分享 利拉鲁肽组发生恶心的频率显著低于艾塞那肽利拉鲁肽组发生恶心的频率显著低于艾塞那肽 数据为占所暴露于治疗的患者人数的比例(%) (安全人群) Buse et al. Lancet 2009;374:3947 * p0.0001 不同治疗组间比较(利拉鲁肽治疗与艾塞那肽治疗比较，发生恶心的比值比为0.448) 牛牛文库文档分享 安全性小结安全性小结 利拉鲁肽1.8 mg OD与艾塞那肽10 g BID相比： 更少的轻度低血糖风险 更少的重度低血糖发生(利拉鲁肽组为0，艾塞那肽组为0.02次/患者年) 更少的持续性恶心 Buse et al. Lancet 2009;374