抗高血压药(1)

1、 血压水平的定义和分类 分分 类类 收缩压（收缩压（mmHgmmHg） 舒张压舒张压 （mmHgmmHg） 理想血压理想血压 120 80 120 80 正常血压正常血压 130 85 130 85 正常高值正常高值 130130139 85139 858989 1 1级高血压（轻）级高血压（轻） 140140159 90159 909999 临界高血压临界高血压 140140149 90149 909494 2 2级高血压（中）级高血压（中） 160160179 100179 100109109 3 3级高血压（重）级高血压（重） 180 110180 110 单纯收缩期高血压单纯收缩期高血

2、压 140 90140 90 临界收缩期高血压临界收缩期高血压 140140149 90149 115mmHg 45% 胆固醇3.8mmol/L28% 水果和蔬菜21kg/m215% 烟草12% 不活动11% 收缩压大于 115mmHg 45% 胆固醇超过 3.8mmol/L 28% 烟草12 Area proportional to population attributable fraction for global DALYs, overlap approx. proportional to joint effects 脑卒中 冠心病 其它心血管病 中国人群脑卒中和冠心病死亡在总的心血中

3、国人群脑卒中和冠心病死亡在总的心血 管病死亡中所占比例管病死亡中所占比例 Adapted from Reddy KS Circulation 1998, 97:596 （一）超重和肥胖 (body mass index, BMI, kg/m2) （二）饮酒 （三）高盐饮食及其他膳食因素 （四）评定高血压患者发生心血管病的因素还包括： 1.年龄； 2.性别； 3.吸烟； 4.血脂异常 (TC 水平3.964.68mmol/L)； 5.糖尿病 cardiac output, CO peripheral vascular resistance, PVR BP=COPVR 神经调节 体 液 调 节 交

4、感中枢 神经节 血管 心脏 肾脏 RAS 血容量 合理应用抗高血压药合理应用抗高血压药 控制血压控制血压 推迟动脉粥样硬推迟动脉粥样硬 化的形成和发展化的形成和发展 减少脑、心、减少脑、心、 肾等并发症肾等并发症 降低死亡率降低死亡率, ,延长延长 寿命寿命 若控制体重、低盐饮食、限制饮酒、若控制体重、低盐饮食、限制饮酒、 适当的运动等，会取得更好的效果。适当的运动等，会取得更好的效果。 第二节 高血压药物应用原则 抗高血压药物的分类抗高血压药物的分类 常用药物常用药物 其他经典药物其他经典药物 新型药物新型药物 第一节 高血压的治疗 利尿药利尿药 钙拮抗药钙拮抗药 受体阻断药受体阻断药 第一

5、线抗高血压药物第一线抗高血压药物 常用抗常用抗 高血压药物高血压药物 ACE抑制药抑制药 血管紧张素血管紧张素受体阻断药受体阻断药 抗高血压药物 血管紧张素原 angiotensinogen 血管紧张素I angiotensin I 激肽释放酶 ACE（激肽酶（激肽酶II II） 缓激肽 失活肽 血管紧张素II Angiotensin II 肾素 糜蛋白酶 chymase 激肽原 AT1RAT2R？ 效应 肾素肾素血管紧张素系统血管紧张素系统 （renin-angiotensin system RASrenin-angiotensin system RAS） ACE 肾素血管紧张素系统 （re

6、nin-angiotensin system,RAS) ACEI 激肽释放酶激肽系统 （kallikrein-kinin system,KKS) Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors ACEI） 抑制ACE, 减少Ang II 的生成 减少 bradykinin 的降解 抑制交感神经递质的释放 清除自由基和抗氧化作用 S - CH 2 CH CH 3 C O NCHC O - O Zn2+H + ACE captopril 抑制血管紧张素转化酶活性 抑制ACE, 减少Ang II 的生成 抑制循环中ACE Ang和醛固酮浓度降低 血管扩张和血容量降低

7、 抑制局部组织中的ACE 降低血压 心脏负荷 减轻 血管紧张素I angiotensin I ACE 血管紧张素原 angiotensinogen 使血管扩张 醛固酮分泌减少 逆转心血管重构 血管紧张素II Angiotensin II （Ang II） AT1 降低血压 心脏负荷 减轻 激肽原 缓激肽 失活肽 ACE（激肽酶II）激肽释放酶 PLA PLC NO 扩张血管、抑制血小板聚集 PGI2 ACEI 减少bradykinin的降解 降低血压 心脏负荷 减轻 通抑制中枢神经系 统的兴奋性 抑制交感神经递质的释放 减弱Ang对突触前 膜AT受体的作用 减少去甲肾上腺素释放 ACEI 降低

8、血压 心脏负荷 减轻 清除氧自由基(O2-) 增加NO 保护心肌缺血再灌注损伤 减慢NO降解 血管扩张 减少氧自由基(O2-)产生 减少Ang的生成 清除自由基和抗氧化作用 ACEI 降低血压 心脏负荷 减轻 1、干咳 2、血钾增高 3、血管神经性水肿 1、禁用于双侧肾动脉狭窄患者 孕妇、高钾血症者禁用 血管紧张素原 angiotensinogen 血管紧张素I angiotensin I 激肽释放酶 ACE（激肽酶II） 缓激肽 失活肽 血管紧张素II Angiotensin II 肾素 糜蛋白酶 chymase 激肽原 AT1AT2 ？ 效应 血管紧张素血管紧张素II受体拮抗药受体拮抗药

9、（Angiotensin II Receptor Antagonist, ARAT） Mechanisms of action Clinical indications Contraindications 妊娠妊娠 双侧肾动脉狭窄双侧肾动脉狭窄 高钾血症高钾血症 Characteristics of ARAT 常用药物：常用药物： 氯沙坦氯沙坦 losartan 维沙坦（缬沙坦）维沙坦（缬沙坦）valsartan 伊白（厄贝）沙坦伊白（厄贝）沙坦 irbesartan 坎地沙坦坎地沙坦 candesartan 氯沙坦氯沙坦 Losartan 颉沙坦颉沙坦 Valsartan 非肽类血管紧张素受

10、体拮抗剂非肽类血管紧张素受体拮抗剂 血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素受体阻断药作用环节受体阻断药作用环节 血管紧张素原血管紧张素原 肾素肾素 血管紧张素血管紧张素 血管紧张素血管紧张素 激动激动 AT 1受体受体 转化酶转化酶 血管收缩血管收缩 外周阻力增加外周阻力增加 血压升高血压升高 醛固酮醛固酮 保钠保水排钾保钠保水排钾 激肽原激肽原缓激肽缓激肽 血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛 外周阻力下降外周阻力下降 血压下降血压下降 降解产物降解产物 激肽酶激肽酶 抑制抑制 阻断阻断 血管紧张素血管紧张素 ACEI AT1RB 卡托普利卡托普利(巯甲丙脯酸巯甲丙脯酸

11、) 依那普利等依那普利等 不良反应不良反应: 血管神经性水肿血管神经性水肿 顽固性咳嗽顽固性咳嗽 氯沙坦氯沙坦 缬沙坦缬沙坦 坎地沙坦等坎地沙坦等 平滑肌细胞平滑肌细胞 增殖肥大增殖肥大 心血管重构心血管重构 血管紧张素原 angiotensinogen 血管紧张素I angiotensin I 激肽释放酶 ACE（激肽酶II） 缓激肽 失活肽 血管紧张素II Angiotensin II 肾素 糜蛋白酶 chymase 激肽原 AT1AT2 ？ 效应 1 2 由五个亚单位构成的大分子糖蛋白复合体 H3N CO2 H3N H3N CO2 H3N CO2 CO2 H3NCO2 S5S6 PPP

12、S1、2、3、4、5、 S6 5个疏水片段 一个亲水片段 P区P区 外 内 1亚单位有 4个跨膜区 每区由5个疏水性片 段与一个亲水性片段 S5与S6之间为P区是选 择性让Ca2+通过的部位 苯烷胺类苯烷胺类(Ver)药物结合位点位于1亚单位 的IVS6片段及与之相连的羧基末端起始部位 靠近细胞膜内侧。 内 外 钙拮抗药与钙通道的结合方式 二氢吡啶类二氢吡啶类(Nif)结合位点位于IIIS6与IVS6肽链 片段的细胞外侧和P区相连处。与位点结合后， 增加了通道对Ca2+的亲和力，使Ca2+与位点结 合更牢固，减少Ca2+内流。 钙拮抗药与钙通道的结合方式 地尔硫卓类地尔硫卓类药物的作用位点在1

13、亚单位的 IV区靠近S6侧的IV S5S6连接环的膜中近外 侧部分。 内 钙拮抗药与钙通道的结合方式 静息态 激活态 失活态 钙拮 抗药 与静 息态 亲和 力低 钙拮抗 药物与 激活态 和失活 态的亲 和力高 钙拮抗药可降低通道开放的频率，延长 通道处于失活态的时间。 第二代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、尼索第二代：多为二氢吡啶类，如尼群地平、尼索 地平、氨氯地平、尼莫地平等地平、氨氯地平、尼莫地平等 Mechanisms of action: 心脏心脏1受体阻断：受体阻断：减少心输出量减少心输出量 肾近球小体肾近球小体1受体阻断：受体阻断：抑制肾素分泌抑制肾素分泌 突触前膜突触前膜1受体阻断

14、：抑制正反馈，使受体阻断：抑制正反馈，使NA释放减少释放减少 抑制中枢交感活性：抑制中枢交感活性：中枢性降压中枢性降压 PGI2合成合成 扩张血管扩张血管 Characteristics of actions：降压作用缓慢平稳降压作用缓慢平稳 Clinical indications: 轻度、中度高血压轻度、中度高血压 伴排血量偏高伴排血量偏高. 高肾素者高肾素者. 心绞痛心绞痛. 心动过速心动过速 Contraindications：心衰、支气管哮喘心衰、支气管哮喘 普萘洛尔普萘洛尔 (Propanolol) 2R NA R ISO 交感交感 抑制性神经元抑制性神经元 交感交感 咪唑啉咪唑啉

15、I1R CNS 交感交感 兴奋性神经元兴奋性神经元 可乐定可乐定(clonidine) 利血平（利血平（reserpine） Characteristics 显效慢，作用温和、持久，停药后仍持效显效慢，作用温和、持久，停药后仍持效3 4周周 。降压时伴有心率减慢，心输出量减少，肾。降压时伴有心率减慢，心输出量减少，肾 素分泌减少，水钠潴留。有中枢抑制作用。素分泌减少，水钠潴留。有中枢抑制作用。 Clinical indications 基本不单用，为复方成分之一。基本不单用，为复方成分之一。 硝普钠硝普钠 新型抗高血压药新型抗高血压药 米诺地尔米诺地尔(minoxidil) 吡那地尔（吡那地尔（inacidil） 各类抗高血压药作用部位示意图各类抗高血压药作用部位示意图 利尿药利尿药 脑脑 肾肾 可乐定可乐定(中枢降压中枢降压) 美加明美加明(神经节阻断神经节阻断) 利血平利血平(神经末梢阻滞神经末梢阻滞) 胍乙啶胍乙啶 哌唑嗪哌唑嗪 氯（缬）沙坦氯（缬）沙坦 普萘洛普萘洛 尔尔 肼屈嗪肼屈嗪(血管扩张血管扩张) 硝苯地平硝苯地平(钙拮抗钙拮抗) 卡托普利卡托普利 （-R阻断）阻断） （AT1受体阻断）受体阻断） （转化酶抑制）（转化酶抑制） （-R阻断）阻断） 心心 血压测定、病史 体格检查、实验室检查、ECG 130139/8589mmHg （正常高值） 140159/