吕良敬系统性红斑狼疮诊治进展江苏

1、系统性红斑狼疮的诊治进展系统性红斑狼疮的诊治进展 主要内容 2、狼疮肾炎的治疗 1、SLE治疗目标 3、狼疮精准医疗的曙光 SLE 的达标治疗策略 Thong B, Olsen NJ. Rheumatology (Oxford). 2016 Dec 24. epub PMID 28013206；Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1615-21；Ann Rheum Dis,2014,73(6): 958-967 SLE 的治疗目标应当设定为临床症状的缓解；当缓 解不能实现时，应将目标设定为尽可能低的疾病活动度。 2014年6月，SLE的Treat to Target理念应运而生

2、，发表于Ann Rheum Dis 4 国际工作组-“定义SLESLE缓解”框架 Ann Rheum Dis. 2017 Mar;76(3):554-561 定义SLE缓解的重要原则 1. 应该包括症状、体征、实验室检查等特征持续状态： 血清学检查应该包括在内； 2. 应使用公认的活动指数 包括：临床SLEDAI=0; BILAG 2004 D or E only; 临床 ECLAM=0 医生总体评价应该作为补充 (eg, 0.5可以替代24小时尿蛋白定量， 活动性尿沉渣（5个RBC/HPF，5个WBC/HPF）可 以替代细胞管型。 最佳标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球 肾炎。 L

3、N定义为临床和实验室表现满足ACR标准（蛋白尿0.5g/d或 大于3+，和/或细胞管型包括红细胞、血红蛋白)。 “满堂亮”免疫复合物沉积 狼疮肾炎的自身抗体 多种自身抗体 抗DNA抗体起主导作用 循环免疫复合物 原位免疫复合物 v临床现象 n部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性 n抗DNA抗体阳性不一定有肾损害 狼疮肾炎患者血清存在抗 HMC抗体 靶抗原存在于 HMC细胞膜上 结合为抗原抗体反应 Du et al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285 Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513 抗肾小球系膜细胞抗体抗肾小球系膜细

4、胞抗体 IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关 SLE：6/30（20%） LN：84/150（56%）， p0.005 LN-IV：71.95% 正常对照：3/63（4.8%）p0.001 IgG型抗C1q抗体与病情活动相关 IgG2最为突出 Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728 抗补体抗补体C1q抗体抗体 型轻微系膜性狼疮肾炎(Minimal mesangial LN) 型系膜增殖性狼疮肾炎(Mesangial proliferative LN) 型 局灶性狼疮肾炎(Focal lupus nephritis) 50%肾小球受

5、累 III型(A)： 活动性损害 III型(A/C)：活动性及慢性损害 III型(C)： 慢性损害 型 弥漫性狼疮肾炎(Diffuse lupus nephritis) 50%肾小球受累 弥漫节段性（IV-S）或弥漫性球性（IV-G）LN IV (A)： 活动性损害 IV (A/C)：活动性及慢性损害 IV (C)： 慢性损害 型膜性狼疮肾炎(Membranous Lupus Nephritis) VI型 硬化型(Advanced sclerotic Lupus Nephritis) 90以上的肾小球球性硬化 没有残余的活动 狼疮肾病理分型-ISN/RPS（2003年） Weening et

6、al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250 特殊病理类型 IV-G vs IV-S 血栓性微血管病(TMA) 新月体形成 TMA IV-G vs IV-S IV-SIV-GP value Number of patients20152 Hemoglobin (meanSD) (g/L)104.621.7692.7621.810.024 Urine protein (g/24 hours)3.215,2-125.35,3-210.003 Serum creatinine (meanSD) (mg/dL)1.00.272.072.050.021 Creatinine

7、clearance rate (meanSD) (ml/min)81.2919.7456.1234.150.002 Number of positive ANA (%)20(100%)100(100%)1.0 Number of anti-cardiolipin antibody (%)5/15(33.3%)8/98(8.2%)0.014 C3 (meanSD) (g/L)0.460.190.380.160.045 ANCA4/20(20%)7/152(4.6%)0.008 Fibrinoid necrosis 5/20(25%)7/152(4.6%)0.006 AI score(meanSD

8、) 8.752.73 10.933.36 0.006 Endocapillary hypercellualrity(meanSD) 2.350.59 2.920.34 0.001 Interstitial inflammation(meanSD) 1.050.22 1.510.78 0.01 Scr doubling at 5-year follow up1/1929/1520.149 Yu F, et al. Lupus In press TMA in LN LN+TTP-HUSLN-IV-GP value No of patients755 HGB (g/L)75.622.495.621.

9、60.022 Thrombocytopenia 7(100%)8(14.5%)0.001 PLT(x109/L)64.723.0161.972.20.001 AKI (%)6(85.8)6(10.9)0.001 SLEDAI 21.47.117.55.20.087 ADAMTS-13 activity 40.77.34%81%13%（n）0.001 IgG ADAMTS-13 Ab 6/70/50 (n) AECA 6/70/50 (n) AI score 11.73.1 10.92.8 0.494 CI score 4.862.54 2.711.76 0.005 Yu F, et al. N

10、ephrol Dial Transplant 2009 Aug 23, Epub 狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标 病变部位活动性指标慢性指标 肾小球 细胞增殖性改变肾小球硬化 纤维素样坏死纤维性新月体 核碎裂陈旧性球囊粘连 细胞性新月体 透明栓子 白金耳样改变 炎细胞浸润 苏木素小体 肾小管间质 肾小管间质炎症肾小管萎缩 肾小管坏死间质纤维化 水肿 血管 纤维素样坏死血管硬化 LNLN治疗的目标治疗的目标（EULAREULAR） 最终目的最终目的: :长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关的损害，长期保护肾功能，预防复发，避免治疗相关的损害， 改善生活质量和生

11、存率。改善生活质量和生存率。 应以完全缓解为目标，应以完全缓解为目标，尿蛋白尿蛋白/ /肌酐肌酐50 mg/mmol50 mg/mmol（尿蛋白（尿蛋白 0.5g/24h)100 mg/dL 时使用他汀类药物 C A A C HCQ的使用与更高的肾响应率、较少的肾病复发和减少肾损害。 LN-激素和免疫抑制剂的指征 EULAR 尿蛋白1 g/24h的II型LN， 存在肾小球源性血尿时，低 到中剂量的激素（强的松 0.25-0.5mg/kg/d)或与 AZA（1-2mg/kg/d）联合。 v在电镜下有足细胞病（微小 病变）或间质性肾炎的I型LN， 可考虑单独的糖皮质激素或 与免疫抑制剂联合。 AC

12、R I型和II型：一般不需免疫抑 制治疗。 III型和IV型：激素和免疫抑 制剂积极治疗。 V型合并III/IV型：治疗方案 同III型或IV型。 单独的V型：处理稍有不同。 VI型：替代疗法。 III/IV型LN诱导治疗 吗替麦考酚酯 联合 静脉激素冲击3天，然后强的 松0.5-1mg/kg/d，几周后逐 渐减少至最小有效维持量 环磷酰胺 联合 静脉激素冲击3天，然后强的 松0.5-1mg/kg/d，几周后逐 渐减少至最小有效维持量 或 6个月6个月 低剂量 500mg IV /每2 周X6（欧洲白人） 高剂量 500-1000mg/m2 体表面积 静滴/ 每月X6 或 非亚洲人 日目标剂

13、量是3g， 亚洲人2g。 大部分病人应该用CYC或MMF初始诱导治疗6个月，除非3个月时有明确恶化的证据 对诱导治疗有/无响应患者的维持缓解推荐 改善未改善 改善 未改善 MMF6个月环磷酰胺6个月 MMF 1-2g/d 或 AZA 2mg/kg/d+/- 每天低剂量激素 环磷酰胺（低或 高）联合 激素冲击然后每 天激素 MMF1-2g/d 或 AZA 2mg/kg/d+/- 每天低剂量激素 MMF2-3g/d 6个月 联合 激素冲击然后每天 激素 改善 未改善 利妥昔或 钙调磷酸酶抑制剂 联合 激素 改善 A C C CC V型无增殖病变且伴肾性蛋白尿 (3g/24h) MMF 2-3g/d

14、 6个月， 联合 激素0.5mg/kg/d 6个月 改善未改善 MMF 1-2g 或 AZA 2mg/kg/d 环磷酰胺500-1000mg/m2/月X6 联合 激素冲击，然后强的松0.5- 1.0mg/kg/d A 亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾 65 RCT Thirteen 2-arm, two 3-arm, and two 4-arm trials (1388 patients). LN：亚洲人 vs 欧洲 发生率高 病情重 基因： FcRIIIA基因多态性； Integrin alpha M (ITGAM) 的SNP位点； TNFSF4 rs220596

15、0 (T) and rs10489265 (G)； MTMR3（自噬相关）SNP位点 免疫抑制剂优势 诱导缓解 CTX（NIH）0.5-1.0mg/m2/mX6m有效 CTX（欧洲）0.5, Q2Wx6MCTX暴露量少亚洲使用不广泛 CTX(口服）2-2.5mg/kg/dX6M有效，方便长期使用毒性与 静脉用相似 MMF 1.5-2.0g/dX6M或以上有效，耐受可价格高，致畸 维持阶段 AZA 2-2.5mg/kg/d有效，便宜，耐受好，怀 孕可用 预防复发较MMF 差 MMF 1.5-2g/d有效，预防复发较AZA优致畸，价格高 亚洲常用的LN治疗方案 LN：替代免疫抑制治疗：替代免疫抑制

16、治疗亚洲用药亚洲用药 免疫抑制剂优势 TAC两联或三联用药时对III/IV/V LN有效 对其他治疗效果不佳时有效（降低蛋 白尿） 长期安全性数据较好 价格高 需要监测血药浓度 其他副作用 LEF探索性研究：对中国III/IV/V LN与CTX 疗效相当 肝毒性和骨髓毒性 Mizorbine日本应用三联治疗有效可能的骨髓毒性 增殖信号抑制剂： mTOR 中国的pilot研究证明有效口腔溃疡、血脂异常、 骨髓抑制 Mizoribine is an imidazole nucleoside that inhibits inosine monophosphate synthetase and gua

17、nosine monophosphate synthetase. 欧洲 小剂量 500mg/2WX6次， （B级） 环磷酰胺 NIH 大剂量 500-1000mg/m2/月 X6 （A级） 低剂量和高剂量方案疗效相当，低剂量严重感染少。 每日口服CYC与高剂量静脉相比疗效和安全性相当。 随访10年显示，低和高剂量有相似的复发率、终末肾发生率。 用于用于LN的诱导缓解治疗的诱导缓解治疗 经典治疗方案及其限制 激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案 Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX：0.6-0.8/m x 6 超过15的病人对环磷酰胺治疗不敏感 环磷酰胺的毒副作用 干扰合成干扰合成 ，抑制

18、淋巴细胞增殖，抑制淋巴细胞增殖 ribose-5p+ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMP DNA RNA合成合成 霉酚酸霉酚酸 IMPDH PRPP合成酶合成酶 Guanine HGPRT酶酶 经典合成途径经典合成途径 补救合成途径 淋巴细胞淋巴细胞 ribose-5p+ATP GMP PRPP 一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMP DNA RNA合成合成 IMPDH PRPP合成酶合成酶 其他体细胞其他体细胞 MMF在LN诱导缓解中的作用 方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究） 268例病人（ MMF治疗133例， CTX治疗 135例） 两组病人的基线资料匹配 主要研究指标：诱导

19、缓解失败率 Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75 LN诱导缓解失败的相对危险性诱导缓解失败的相对危险性 （MMF与与CTX相比）相比） Forest plot P = 0.004 Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephri

20、tis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75 MMF在诱导LN缓解方面 较CTX更有效 LN病人发生死亡或病人发生死亡或ESRD的相对危险性的相对危险性 （MMF与与CTX比较）比较） Forest plot P = 0.10 在研究期限内，在研究期限内，MMF与与CTX相当相当 Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review an

21、d Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75 biopsy-proven proliferative lupus nephritis (classes III, IV, V+III, and V+IV). Randomized controlled trials. Henderson LK, Australia, Am J Kidney Dis. 2012 Nov 22. CYC Vs MMF MMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样，但 对性腺的安全性更好； MMF较AZA维持治疗、预防复发的疗效 更好，两者副作用相似。 钙调蛋白抑制

22、剂 他克莫司（FK506) 环孢霉素 作作 用用 机机 制制 Calcineurin: 钙调神经素酶 Cyclophylin: 亲环素 共26例 CYC 治疗6月以上 (总量 8 g)，无效。 他克莫司起始量 2 mg/d ( 60 kg) 或3mg/d( 60 kg), 观察 6月. Low-dose tacrolimus in treating lupus nephritis refractory to cyclophosphamide: a prospective cohort study. 小剂量FK506治疗CTX无效的LN：前瞻性队列研究 Fei Y, Wu Q, Zhang W,

23、 et al. Clin Exp Rheumatol. 2012 Aug proteinuria serum albumin level 治疗后尿蛋白和血清白蛋白的变化治疗后尿蛋白和血清白蛋白的变化 SLEDAI FK506治疗后反应率治疗后反应率 The Netherland Journal of Medicine 2003;61:233-8 从多环节抑制自身免疫反应 抑制树突状细胞功能 抑制嘧啶从头合成，减 少T、B细胞生成 减少B细胞合成和分泌 自身抗体 减少抗原抗体复合物在 肾脏内沉积、抑制炎症 因子和局部炎症 艾拉莫德抑制人B细胞产生的IgG和 IgM Tanaka K, Yamam

24、oto T, Aikawa Y, et al. Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1365-71 Qingran Yan,et al.PLoS One 2014,9(10): e108273. 艾拉莫德可有效预防狼疮小鼠的免疫性肾炎 艾拉莫德可调节B细胞终

25、末分化 艾拉莫德可改善狼疮鼠肾炎、降低自身抗体水平 DE 艾拉莫德显著改善MRL/lpr小鼠血清标志物水平 艾拉莫德显著降低anti-dsDNA抗体和免 疫球蛋白水平 艾拉莫德显著升高补体水平 Qingran Yan,et al.PLoS One 2014,9(10): e108273. SLE的生物靶向治疗 作用于B细胞 抑制T-B相互作用 抑制炎性细胞因子 直接间接 阻断CD28-B7辅刺 激信号： CTLA4- IgG 阻断CD40-CD40 L 辅刺激信号 ： CD40L单抗 抗IL-6 抗INFa 抗IFNa 抗CD20 抗CD22 阻断BAFF BLys单抗 TACI-Ig 融合蛋

26、白 Anti-CD20 therapy 顽固性狼疮肾炎：Rheumatol Int. 2011 Jan 22. 非肾炎性狼疮：Lupus. 2011;20(7):709-16. 顽固性血小板减少：Rheumatology (Oxford). 2011 May 13 严重狼疮肌病：Clin Rheumatol. 2011;30(7):981-6. 大疱性狼疮：J Clin Rheumatol. 2011 Apr;17(3):142-4. 狼疮肺泡出血：Lupus. 2011;20(6):656-9. 儿童狼疮心肌炎：Rheumatol Int. 2011 Apr 6. B细胞活化因子(BAFF)

27、抑制剂-贝利单抗 促进B细胞成熟、维持B细胞存活和 诱导自身免疫反应。 BAFF产生过多导致免疫耐受异常， 自身反应性B细胞避免被清除，发 生SLE等自身免疫病。 2011年3月10日，FDA批准用于治疗SLE。是第 一个被正式批准治疗SLE的生物制剂 SRI response rate 复发率 严重复发率 BILAG复发率 激素的剂量 医师整体评价复发 补体变化 抗ds-DNA 激素减量50%的比例 Efficacy and safety of subcutaneous belimumab in systemic lupus erythematosus: A randomized, doub

28、le-blind, placebo-controlled, 52- week study. Objective To assess the efficacy and safety of subcutaneous (SC) belimumab in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Conclusion In patients with moderate-to-severe SLE, weekly belimumab 200 mg SC plus SoC significantly improved SRI4 response,

29、decreased severe flare compared with placebo, and had a safety profile similar to placebo plus SoC. Arthritis Rheumatol. 2017 Jan 24. 主要内容 2、狼疮肾炎的治疗 1、SLE治疗目标 3、狼疮精准医疗的曙光 Rheumatology (Oxford). 2003 （IF 4.055） 基因表达谱和临床表型谱存在关联基因表达谱和临床表型谱存在关联 基因表达谱分析发现一组受干扰素调节的基基因表达谱分析发现一组受干扰素调节的基 因在狼疮中表达异常升高因在狼疮中表达异常

30、升高 基因表达谱揭示狼疮病人干扰素通路异常活化基因表达谱揭示狼疮病人干扰素通路异常活化 受干扰素调节的基因：受干扰素调节的基因： IFIT1、Ly6e、OAS1、 OAS2、IFIT4等等 Lupus. 2008（IF 2.248） 干扰素通路异常活化是狼疮主要的分子表型干扰素通路异常活化是狼疮主要的分子表型 i=Ly6E、OAS1、MX1三个基因中的一个基因 Gene iSLE=SLE患者的基因表达水平 Gene ictr=正常对照组的基因表达水平 筛选鉴定了代表性的干扰素诱导表达基因用于疾病分子分型筛选鉴定了代表性的干扰素诱导表达基因用于疾病分子分型 建立了评估干扰素通路活化程度的计算方法

31、建立了评估干扰素通路活化程度的计算方法 干扰素积分指导疾病分子分型干扰素积分指导疾病分子分型 干扰素诱导的趋化因子可作为狼疮脏干扰素诱导的趋化因子可作为狼疮脏 器受累及疗效评估的新型生物标志物器受累及疗效评估的新型生物标志物 Arthritis Research 25(3):279-285 Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513 抗肾小球系膜细胞抗体抗肾小球系膜细胞抗体 狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标狼疮肾炎病理改变活动性与慢性指标 病变部位活动性指标慢性指标 肾小球 细胞增殖性改变肾小球硬化 纤维素样坏死纤维性新月体 核碎裂陈旧性球囊粘连 细胞性新月体 透明栓子 白金耳样改变 炎细胞浸润 苏木素小体 肾小管间质